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验证的相关知识巩绪娟液体制剂车间2009年8月工艺验证总结清洁验证概述0102证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。新版GMP定义：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。98版GMP定义：验证的定义证明系统能达到预期要求（如符合GMP要求、设备性能要求、产品稳定性要求等）。验证的目的：（GMP第57条）药品生产验证应包括厂房、设施、设备的DQ、IQ、OQ、PQ以及产品验证（新版GMP称工艺验证PV）。验证的内容：验证再验证再验证的情况：（GMP第58条）产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。（新版GMP第161条）原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时还应经药品监督管理部门批准。再验证周期按时间分：前验证同步验证回顾性验证再验证01按性质分：厂房、设施验证设备验证工艺验证系统验证清洁验证02验证的分类概述总结工艺验证清洁验证目的：防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定要求的事故或污染。污染物类别：原料的活性成分及其降解产物清洁剂微生物热原不溶性微粒清洁验证机理：机械作用去污溶解药物残留化学反应清洁介质：常用的是水、有机溶媒选择原则A溶解性B环保C安全D成本清洁清洁剂清洁剂分多组分和单组分分类：碱性清洁剂酸性清洁剂中性清洁剂有机溶媒（碳氢化合物）酶氧化剂【次氯酸盐】（蛋白质沉淀）同时考虑：浓度、用量、温度、作用时间、清洁程序等注意：制定残留量参考清洁压力01.清洁时间01.清洁剂用量01.清洁步骤01.4个时间限定01.清洁程序23%Option1目的：4个阶段：选定清洁方法，制定清洁规程制定验证方案（参照物、取样方法、检测方法、合格标准）实施验证，获取数据，评价及结论监控及再验证测试清洁后能够清除活性残留活性残留的限度可以接受该清洁程序稳定可靠30%Option2清洁验证最初验证新增生产品种换品种生产（清洁确认）清洁程序改变操作者差异清洁剂改变清洁设备改变设备维修保养后停产后重新开工前生产区被污染等清洁验证的时机前批药物残留01.清洁剂残留01.微生物限度01.热原01.不溶性微粒01.检测对象清洁产品与设备分组目的产品分组：A将配方相似的产品归为一组（溶解度最低的产品、药效最强的产品、最难清洗的产品）B将清洁剂相似的产品归为一组（最易检测的成分、含量最高的成分、毒性最强的成分）设备分组：把功能及加工剂型相近的设备归为一组。01目检无可见残留物μg/cm202分析方法客观能达到的能力—浓度的百万之一03生物活性的限度—正常剂量的千分之一残留物限度的确定残留物在设备表面的分布取样点的选择（易操作、不污染）常用方法：最终淋洗水取样表面擦拭法取样010203残留物限度的取样优点：可以覆盖设备整个内表面可以达到擦拭法不易接近的部位01缺点：残留物不溶于水残留物吸附在设备表面设备死角残留物浓度过高淋洗水的用量无法确定02最终淋洗水取样残留物浓度：参考物质含量≤10mg/L微生物限度：同注射用水，≤10CFU/100ml不溶性微粒：≥25μm的不溶性微粒≤3粒/ml；≥10μm的不溶性微粒≤25粒/ml检测项目及标准：1缺点：残留物不溶于水残留物吸附在设备表面设备死角残留物浓度过高淋洗水的用量无法确定2最终淋洗水取样对较难清洁的部位取样可验证最差条件根据参照物性质选择溶媒（水或有机溶媒）优点：擦拭的部位较局限，无法代表设备整体水平（广角与死角）擦拭易造成二次污染缺点：表面擦拭法取样残留物限度的检测分析方法优点缺点HPLC高度特异性中至高度灵敏，可定量分析时间长，成本高TLC高度特异性中至高度灵敏，可定量肉眼终点，非定量化，样品准备时间长UV中至高度特异性高度灵敏，可做筛选方法不能定量化TOC范围广、低量检测；有联机能力，样品准备时间最短，快速非特异性，只适用于水溶性样