木脂素类天然产物的结构.ppt

第61页,共87页，星期六，2024年，5月第62页,共87页，星期六，2024年，5月第63页,共87页，星期六，2024年，5月7位糖基的修饰改造J.Med.Chem.41,4475–4485.第64页,共87页，星期六，2024年，5月第65页,共87页，星期六，2024年，5月第66页,共87页，星期六，2024年，5月第67页,共87页，星期六，2024年，5月3-氨基-2,3-二去氧或3-(二甲氨基)-2,3-二去氧糖单元以及4,6-O-乙叉缩醛糖单元的化合物17,27,28,and29与etoposide和NK611相当。但它们对拓扑异构酶II的抑制很弱。第68页,共87页，星期六，2024年，5月13、7位取代基团的修饰Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,1283.第69页,共87页，星期六，2024年，5月鬼臼毒素C7位：脂肪链或芳香酯基的引入，使活性丢失、降低去甲基莰烯的引入可使活性增加2倍以上4a和5a：IC50(?M)0.004–0.005第70页,共87页，星期六，2024年，5月Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,5063.13、7位取代基团的修饰第71页,共87页，星期六，2024年，5月第72页,共87页，星期六，2024年，5月14、其它第73页,共87页，星期六，2024年，5月14、其它细胞毒性耐药株敏感性TopoIandIITopoII抑制更强设计合成第74页,共87页，星期六，2024年，5月14、其它活性相当或更强，对耐药细胞株有效第75页,共87页，星期六，2024年，5月15、处于临床I，II期研究的衍生物GL331对耐药肿瘤细胞具有更强的活性第76页,共87页，星期六，2024年，5月（二）抗病毒木脂素的结构修饰改造1、鬼臼毒素类衍生物对多种DNA和RNA病毒均有很好的抑制活性IC50：nM-?M毒性第77页,共87页，星期六，2024年，5月结构修缮改造衍生物对HIV-1病毒的抑制活性IC50：?M(毒性）第78页,共87页，星期六，2024年，5月2、双苄基丁内酯衍生物对HIV病毒良好的效果IC50：0.2-6.0?M抑制病毒的复制毒性大治疗指数小体外无效代谢物？第79页,共87页，星期六，2024年，5月J.Med.Chem.1996,39,86–95.第80页,共87页，星期六，2024年，5月第81页,共87页，星期六，2024年，5月第82页,共87页，星期六，2024年，5月第83页,共87页，星期六，2024年，5月3、五味子素衍生物反转录酶抑制剂：ED50：0.1-0.5?M第84页,共87页，星期六，2024年，5月gomisinG是其中最有效的HIV复制抑制剂EC500.006?g/mLSchisantherinD、kadsuranin和schisandrinC也有效:EC50分别为0.5、0.8和1.2?g/mL3、五味子素衍生物第85页,共87页，星期六，2024年，5月4、五味子丙素衍生的抗肝炎药物联苯双酯DDB双环醇Bicyclol（百赛诺）第86页,共87页，星期六，2024年，5月5、五味子丙素的合成和结构修饰和改造联苯双酯双环醇第87页,共87页，星期六，2024年，5月13和14对拓扑异构酶II的抑制活性很小第29页,共87页，星期六，2024年，5月4、A环修饰改造活性降低IC50：2.3-23.3?M；较鬼臼毒素降低2－3个数量级第30页,共87页，星期六，2024年，5月Org.Lett.,2002,4,3187.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,315.5、C环修饰改造第31页,共87页，星期六，2024年，5月第32页,共87页，星期六，2024年，5月第33页,共87页，星期六，2024年，5月5、D环修饰改造C9氧化程度、取代基的大小和取向，对细胞毒活性的选择性有较显著影响C9?取代基的自由旋转也对细胞毒活性和选择性有较明显的影响芳香萘衍生物活性低C9?烯基化和碳链延伸使得活性和选择性丢失IC50(?M)：缩醛和酯衍生物0.63内脂衍生物0.013–5烯衍生物0.22–2.3其它0.63–20第34页,共87页，星期六，2024年，5月5、D环修饰改造IC50?M：亚胺衍生物0.002–4.5肟衍生物0.22–2.27腙类