新型吡啶类化合物的合成及吡啶化合物、α-氨基膦氧化物生物活性研究.pdf

摘要

癌症是威胁人们生命健康的重要原因之一，也是影响全球死亡率的主要原因之一。

据报道，全球每年死于癌症的约有800万人。尽管当前的医疗技术较之前已经有了很

大的提升，治疗癌症的方法也在逐步增加和完善，但易产生耐药性问题。为了提高癌

症患者的治愈率和存活率，解决耐药性问题，迫切需要具有全新骨架的药物分子。因

此，从结构新颖的化合物中筛选出高活性的抗肿瘤化合物，对抗肿瘤新药的研发具有

重要意义。

吡啶是一种缺电子的杂环，也是重要的生物化学骨架，广泛的存在于许多天然产

物及药物结构中，如埃索美拉唑镁(nexium)、兰索拉唑(takepron)、吡格列酮（actos）

等。据报道，一些吡啶类化合物具有抗癌、抗炎的作用。在药物分子设计中，由于吡

啶环和苯环具有电子等排体效应，因此，可以通过引入吡啶基团来取代苯环结构，增

加化合物的结构特异性。在一些化合物中，加入吡啶基团，不仅可以增强其生物活性，

还可以增强其稳定性。寻求新的具有生物活性的吡啶衍生物仍然是药物化学研究的一

个重要领域，促进研究人员开发新的药物分子。

我们之前已经建立了一种不需要过渡金属参与的，可见光氧化还原催化烯烃的缩

醛-吡啶化反应的合成方法，以取代苯乙烯和取代氰基吡啶为原料，以2,2-二乙氧基

乙酸为自由基供体，2,4,5,6-四（9-咔唑基）-间苯二腈（4CzIPN）作为光催化剂，

以CsCO为碱，DMSO为溶剂，蓝色LED照射反应24小时，可得到4-（3,3-二乙

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氧基-1-苯丙基）吡啶类化合物。我们完成了这些化合物对人宫颈癌细胞Hela、人

B淋巴瘤细胞Ramos、人非小细胞肺癌细胞A549的体外抗肿瘤活性的筛选。为

了探究其广谱性，我们又选取人结肠癌细胞HCT-116、人乳腺癌细胞MCF-7，对

其进行抗增殖活性评价。经过活性结果分析显示，化合物5c、6q、7b显示出良

好的体外抗肿瘤活性，表明4-（3,3-二乙氧基-1-苯丙基）吡啶类化合物在抗肿瘤

药物开发中具有重要意义和潜力。

经过对已有的吡啶类化合物的生物活性评价和构效关系总结，我们再次设计、合

成了一系列新型吡啶类衍生物，并评估了它们对Hela、Ramos、A549细胞的抑制作用，

以及对胰腺癌细胞Capan-1和一种人类正常细胞系人肾上皮细胞293T的抗增殖活性。

结果分析显示，化合物9f在这几种癌细胞系中都表现出良好的抗增殖活性，其中对

Ramos细胞具有显著的抑制作用，优于对照药5-氟尿嘧啶（5-fu）。其在正常的人类细

胞系293T中，毒性弱于阳性对照物5-fu。

在筛选的这些吡啶类化合物中，我们发现化合物6q、7b和9f对肿瘤细胞具有较

强的抗增殖活性。我们采用细胞凋亡实验，进一步探究这些化合物的抗肿瘤机制。通

过流式细胞仪进行检测，结果表明，化合物6q、7b、9f可诱导细胞发生凋亡，且浓度

越高，诱导的凋亡率就越高，从而有效的抑制肿瘤细胞的增殖。上述研究为进一步的

结构优化提供了一些先导化合物，并将对发现更有效的高选择性和低毒性肿瘤药物具

有指导意义。

为了探索更多的新化合物结构分子对Hela、Ramos、A549肿瘤细胞的抑制作用，

我们接着测试了一些α-氨基膦氧化物及其氘代衍生物对这三种肿瘤细胞的抗增殖效果，

结果显示化合物L-101具有良好的抑制肿瘤细胞增殖的效果，并且其对293T细胞具有

较低抑制活性，表明L-101是有潜力的可进一步优化的结构分子。

关键词：吡啶类化合物，细胞凋亡，α-氨基膦氧化物，氘代衍生物，抗肿瘤

ABSTRACT

Cancerisoneoftheimportantreasonsthatthreatenpeopleslifeandhealth,andalsooneofthe

mainreasonsthataffectglobalmortality.Itisreportedthataround8million