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前庭导水管扩大的听力学临床表现多样性的产生机制2025

前庭导水管扩大(enlargedvestibularaqueduct,EVA)是与感音神经性或混合性听力损失相关的常见的先天性内耳畸形之一，前庭导水管扩大的发生被认为是大约在胎儿生长的第7周内耳发育受阻的结果，可以通过颞骨高分辨CT进行放射学诊断，若前庭导水管外口与总脚或峡部后方中点的直径1.5mm,则认为其增大。可分为综合征型和非综合征型，非综合征性前庭导水管增大(nonsyndromicenlargementvestibularaqueduct,NSEVA)是一种常染色体隐性听力损失，通常以听力损失为唯一的临床表现，与前庭导水管扩大相关的常见综合征是Pendred综合征(pendredsyndrome,PS),这是一种综合征性感音神经性听力损失，且伴有甲状腺肿。

目前，关于EVA病理机制研究主要集中在SLC26A4基因的遗传特征以及其编码的Pendrin蛋白功能两方面。但患者的临床表现并不能完全用这分子生物学理论得到解释。另有学者试图用非分子生物学机制阐述前庭导水管扩大的临床表现和病理变化。本文主要从分子生物学机制和非分子生物学机制两方面探讨前庭导水管扩大患者听力学临床表现的多样性。

1前庭导水管扩大患者听力学临床表现多样性的生物学机制

1.1Pendrin蛋白异常

SLC26A4基因含21个外显子，开放阅读框架2343bp,编码由780个

氨基酸构成的蛋白质，称为Pendrin。正常小鼠发育过程中，在胚胎期E11.5时，内淋巴囊中首先出现Pendrin表达，其表达量在E14.5迅速上升。然而，SLC26A4-/-的小鼠Pendrin无法表达，内淋巴循环障碍产物发生蓄积，导致在E14.5内淋巴囊和耳蜗开始扩大，在E15.5耳蜗内淋巴明显酸化。出生后P3小鼠血管纹发育迟缓，P10耳蜗内电位(endocochlearpotentialloss,EP)丧失，在P15时毛细胞变性，在

P12~P15之间小鼠无法获得正常听力。Miyagawa等在成年SLC26A4-/-的小鼠中同样也检测不到耳蜗内电位，进一步说明SLC26A4基因的正常表达对维持正常听力是必需的。

不正确折叠的Pendrin突变体滞留在内质网中是SLC26A4基因影响听力的病理机制，Pendrin是一种阴离子交换剂，可以传输Cl-、I-、HCO3-和甲酸盐，不仅在耳蜗外沟上皮细胞中，同时也在根细胞、螺旋突表面上皮细胞的顶膜和作为血管纹一部分的纺锤形细胞的顶膜中观察到强表达。Pendrin功能障碍会中断HCO3-的分泌，为了维持内淋巴液正常的离子浓度，血管纹上Na+、K+等离子通道的转运速率增快，代谢活动增多，酸化的内淋巴液活化酸激活钾离子通道，进一步增加血管纹代谢活动生成大量自由基。当自由基产生过多，超过内耳的抗氧化防御机制后，自由基敏感的KCNJ10蛋白就会遭到损坏，KCNJ10蛋白为血管纹上一种钾离子通道蛋白，其表达量下降会影响EP稳态，从而影响患者听力。

1.2SLC26A4突变类型和数量与听力损失程度

近年来，许多专家学者提出，SLC26A4基因突变的类型及数量与听力损

失的程度相关。Mey等分析了前庭导水管扩大患者中不同SLC26A4基因突变数量和表型，在SLC26A4基因中具有双等位基因突变体的患者中，发生重度听力损失的概率较高(接近1),而单等位突变个体发生重度听力损失的概率较低。Lee等也提出双等位基因SLC26A4突变患者有更差的残余听力、更大的内耳异常。Forli等提出产生这种表型的可能原因与双等位基因突变相关的Pendrin功能损害更严重，内耳液体压力更高，从而导致听阈更差和严重畸形。Jane对4种(0.5/1/2/4-kHz)频率的纯音测听(PTA)与年龄、性别、前庭导水管扩大侧(右侧与左侧)和SLC26A4

基因型状态进行了线性回归分析。得出听力损失的严重程度与性别或侧别无关，但与年龄和基因相关。与无等位基因突变组和单等位基因突变组患者相比，双等位基因突变组患者的人工耳蜗植入率较高，这也反映了等位基因突变数量的增加加重了EVA患者听力损失程度。

然而，Yoon等认为双侧前庭导水管扩大患者的听觉表型与SL