环腺苷酸第二信使及其胞内信号传递途径.ppt

第八章环腺苷酸第二信使系统及其胞内信号传递途径外界信号刺激（如激素等第一信使）被细胞表面受体接受后，主要通过膜上的G蛋白耦合，由G蛋白介导激活同样处于膜上的酶(如腺甘酸环化酶)或者离子通道，产生胞内信使（第二信使），完成跨膜信号转换，最终导致细胞反应。最早发现的第二信使为cAMP，后来又发现cGMP也是动物细胞的第二信使。本章主要介绍cAMP第二信使的产生、灭活、传递以及其所调节的细胞生理过程。1.cAMP的发现及第二信使学说的提出1.1cAMP的发现当动物受到惊吓时，立即分泌肾上腺素进入血液，作好反抗或者逃跑的准备，其中包括血压上升、心率加快、能量输出增加、肌肉松弛与收缩、血糖增加。因为单糖分解可以直接为肌肉收缩提供能量ATP。20世纪50年代，进行体外试验发现，向肝组织切片中加入肾上腺素，可以导致糖原磷酸化酶活性增加，将糖原分解为葡萄糖。这一过程需要ATP参与，后来发现其中cAMP在起作用。正是这一试验导致了cAMP第二信使的发现。1之后的研究发现，许多多肽激素都是首先影响靶细胞中的cAMP浓度，然后才能引起激素相应的生理效应，说明激素引起cAMP的生成具有普遍性。2由此Sutherland及其同事于1972年提出了初步的第二信使模型：3胞外化学物质（第一信使）不能直接进入细胞内，它作用于细胞表面专一受体，导致产生胞内第二信使，从而产生一系列的生化反应，最后产生生理反应；第二信使的降解使信号终止。4Sutherland因此获得1972诺贝尔生理及医学奖。1.2第二信使学说的提出cAMP是在腺苷酸环化酶的催化下，由ATP脱去一个焦磷酸形成的。细胞内微量的cAMP（仅为ATP的千分之一）在短时间内迅速增加数倍以至数十倍，从而形成胞内信号。cAMP信号在cAMP特异的环核苷酸磷酸二脂酶（cAMPspecificcyclicnucleotidephosphodiesterase,cAMP-PDE）催化下水解，产生5′-AMP，将信号灭活。2.胞内信使cAMP的产生与灭活产生胞内信使cAMP以后，主要通过蛋白质的磷酸化作用继续传递信息。细胞内的一种专一酶——依赖cAMP的蛋白激酶（PKA）承担专一任务。它将代谢途径中的一些靶蛋白中的丝氨酸或者苏氨酸残基磷酸化，将其激活或者钝化。当cAMP信号终止后，靶蛋白的活性在蛋白质脱磷酸化酶作用下恢复原状。PKA是目前了解最清楚的一种蛋白激酶，常用于蛋白激酶模型进行研究，3.cAMP依赖的下游蛋白质磷酸化产生cAMP和跨膜转换及其下游胞内信号传递途径模型：1细胞膜上存在受体、G蛋白、腺苷酸环化酶三种蛋白质；胞外的刺激信号与抑制信号分别被刺激性或者抑制性受体（Rs及Ri）所接受，通过刺激性或者抑制性G蛋白（Gs及Gi）传递给一个共同的腺苷酸环化酶（AC），使其激活或者钝化；当腺苷酸环化酶被激活时，细胞溶质产生cAMP信号，并通过PKA使蛋白质磷酸化，进而调节细胞反应。cAMP信号可以被PDE(环核苷酸磷酸二脂酶)分解灭活，终止信号。24.cAMP的信号传递模型4.cAMP的信号传递模型图5.9cAMP信号系统传递模型 p61当一个胞外配体结合受体后，每个受体可以激活多个G蛋白，每个G蛋白活化一个腺苷酸环化酶，每个环化酶可以催化形成大量的cAMP，至此信号大概已经放大了约1000倍。随后，每个胞内信使通过激活蛋白激酶以及随后的级联反应，转化大量酶底物，还可以进一步放大数千倍。这样用少量的胞外信使形成大量的胞内效应分子，完成明显的细胞生理反应过程。4.cAMP的信号传递模型该信号模型具有级联放大作用此外，这种级联反应还为代谢调节提供了多级调控系统。级联过程中每一个蛋白质和酶都可以作为调节的对象，成为一个代谢调节环节，随时激活与灭活信号。图5.10cAMP信号模型的级联放大作用