药物发现与药物筛选.ppt

*Figure3.Moleculartargetsofdrugtherapy.Classificationaccordingtobiochemicalcriteria.Basedonamodernstandardworkofpharmacology,themoleculartargetsofallknowndrugsthathavebeencharacterizedassafeandeffectivehavebeencollectedandlistedaccordingtotheirbiochemicalnature(62).JürgenDrews.DrugDiscovery:AHistoricalPerspective.Science2000;287(5640):1960-1964已知药物靶点生物学分类第22页，共46页，星期日，2025年，2月5日*4.药物靶点与新药发现关于药物靶点概念错误导致药物研究投入增大。成功率降低药物靶点；候选靶点；潜在靶点；功能蛋白药物靶点特异性靶点，主导靶点，优势靶点，非特异靶点第23页，共46页，星期日，2025年，2月5日*药物靶点的基本特点药物靶点根据目前已经认识的约500种药物靶点进行分析，药物靶点必须具备的生物学特征主要表现在以下方面：a、属于生物学大分子（通常为蛋白质），可以单独存在或形成聚合体存在；b、具有可以与其他物质（主要是外源性或内源性小分子物质）相结合的部位或位点；c、该物质的结构可以发生变化，而且是在与小分子结合后发生变化，正常情况下，这种变化通常是可逆的；第24页，共46页，星期日，2025年，2月5日*药物靶点的基本特点药物靶点d、该大分子可以通过结构的变化，在生理条件下发挥生理调节功能，引起机体某些功能或表现的变化；e、该物质结构状态变化产生的生理效应在复杂调节过程或作用通路中具有主导作用；f、病理条件下该物质的表达、活性、结构或特性可以发生变化，这种变化可以是原发性，也可以是继发性的。g、在体内可能存在内源性与之结合的小分子（内源性配基）或外源性配基，其配基的作用已经被认识。第25页，共46页，星期日，2025年，2月5日*药物靶点及其研究现状药物靶点的分类药物靶点：能够与特定药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用的生物大分子或生物分子结构。候选药物靶点：符合药物靶点的基本特点，但还没有发现特异的药物的生物大分子或生物分子结构。潜在药物靶点：部分符合候选靶点的条件。第26页，共46页，星期日，2025年，2月5日*药物靶点及其研究现状以上条件基本上摆脱药物和作用的限制，可以通过对生理条件下的物质信息进行分析，然后判断是否可以确定为药物靶点。但是仍然不能保证符合条件的位点就一定是药物靶点，仍然需要对其进行多方面的研究。对于全部或部分满足以上要求的蛋白质或其他生物大分子，可以作为候选药物靶点进行研究，特别是需要进行生物学的实验研究。以上药物靶点的基本条件实际上并不能反映药物靶点的生物学特征，通过生物信息学技术和方法，对已知靶点的规律性分析，发现更多新的靶点生物学特征，如结构特征，氨基酸序列特征等，将会有利于促进药物靶点的发现。第27页，共46页，星期日，2025年，2月5日*八、样品数据库信息表第28页，共46页，星期日，2025年，2月5日*高通量筛选的规模96孔微板384孔微板1536孔板第29页，共46页，星期日，2025年，2月5日*963848641536第30页，共46页，星期日，2025年，2月5日*高通量药物筛选成本第31页，共46页，星期日，2025年，2月5日*九、高通量药物筛选基本程序模型优化AssayOptimization建立模型AssayDevelopment活性筛选Screening分析技术AssayTechnologies分析方法微量化AssayMiniaturization筛选结果Profiling活性化合物QualityLeads样品准备CompoundArchive第32页，共46页，星期日，2025年，2月5日*高通量药物筛选一般过程初筛复筛深入筛选新药开发临床前研究临床研究活性化合物ActiveCompounds确证筛选活性样品Hits先导化合物Leadcompounds候选药物Candidate第33页，共46页，星期日，2025年，2月5