10-应用质谱技术识别遗传代谢病-叶军合肥培训班.pptx

主要内容

遗传代谢病的特点及筛查指征

质谱技术的应用

质谱分析参数与遗传代谢病

串联质谱遗传代谢病的新生儿筛查

部分遗传代谢病的诊治

生化表型与遗传代谢病鉴别思路

应用质谱技术识别遗传代谢病

上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌/遗传科

叶军

主要的遗传代谢病种类

常见的氨基酸代谢病

高苯丙氨酸血症(HPA)

枫糖尿病(MSUD)

酪氨酸血症

同型胱氨酸血症

常见有机酸代谢病

甲基丙二酸血症(MMA)

丙酸血症(PA)

异戊酸血症(IVA)

戊二酸血症(GA)

多种辅酶A羧化酶缺乏症(MCD)

尿素循环障碍

鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症

瓜氨酸血症

精氨酸血症

精氨酸琥珀酸血症

脂肪酸氧化障碍

中链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)

短链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症(SCAD)

极长链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCAD)

肉碱棕榈油酰转移酶缺乏症(CPTI)

肉碱棕榈油酰转移酶缺乏症(CPTII)

3-甲基巴豆酰辅酶羧化酶缺乏症(MCC)原发性肉碱缺乏症

3-羟-3-甲基戊二酸尿症(HMG)多种辅酶A脱氢酶缺乏症(MAD)

β-酮硫解酶缺乏症(BKT)

溶酶体贮积症：粘多糖病、尼曼皮克病

CHO代谢病：糖原累积症、半乳糖血症线粒体病、卟啉代谢病

食物

甘油三酯

脂肪酸

(β-氧化)

×脂肪酸紊乱

×

×

——代谢产物堆积的

——毒性作用

能量障碍

遗传代谢病的概念

遗传代谢病种类繁多4000种，多属于罕见病

WHO定义为患病人数占总人口的0.65‰-1‰的疾病

中国定义发病率在万分之一以下的疾病

罕见病占人类总数的10%

50%罕见病在出生及儿童早期发病

30%罕见病患儿在5岁前死亡

存活着多有智能残疾

我国罕见病人数近1700万，80%为单基因遗传代谢病

单一病种发病率低，总体发病率1/2000-1/7000

遗传代谢病概念

遗传代谢病（InheritedMetabolicDisorders，IMD）

人类23对常染色体，1对性染色体（男性XY，女性XX）

大多数为单基因遗传病

常染色体隐性遗传为主，少数X连锁隐性遗传

常染色体隐性遗传示意图

染色体上有许多等位基因，基因突变蛋白质结构改变

酶缺陷→代谢障碍中间代谢产物堆积毒性作用致病

氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢紊乱

2016/12/6

有机酸

氨基酸

有机酸紊乱

氨基酸血症

1

发展及普及特殊检测技术的重要性

遗传代谢病早期无特异性症状，常规检查无特异性，鉴别诊断面临挑战

新生儿期发病来势凶猛，难以识别，诊治延误

症状出现后诊断，治疗较晚，神经系统后遗症及智能障碍

家庭精神、经济负担重

遗传代谢病罕见？

•以往极罕见：认识不足、技术有限、诊治困难、死亡率高

•如今不罕见：思路开阔、技术发展、治疗开拓、死亡率低

早期诊断依靠特殊生化检查技术：串联质谱、气相色谱质谱

遗传代谢病的特点

病种繁多，500多种最重要：总体发病率高，可治性

新生儿发病者往往病情严重

临床表现缺乏特异性：喂养困难，发育落后、肌张力改变、嗜睡、昏迷、抽搐，不明原因的心肌病、肝脾肿大等

常规生化检测缺乏特异标志物

顽固低血糖、代谢性酸中毒、肝损、高胆红素、贫血、高血氨，高乳酸，肌酶增高、长期酮尿等

影像学异常缺乏特异性

•头颅CT或MRI缺乏特异表现：脑白质异常，脑萎缩等

•超声检查：肝、脾肿大；心肌肥厚，心脏扩大等

•脑电图：异常脑电图

串联质谱筛查：血标本要求

新生儿筛查：出生72h（哺乳至少8次）

•蛋白质负荷重要性

•降低假阴性

•采血部位：足跟内、外侧

新生儿后采血可为手指或静脉

空腹或喂奶后2-3h采血

血滴于干滤纸片上3-4滴，阴干

正确标本：

血滴大而均匀、通透

遗传代谢病高危儿实验检测项目

高度疑似遗传代谢病的危重儿，在急救处理前留取标本

常规生化检测，包括血氨、乳酸、血同型半胱氨酸

特殊检查

•干滤纸血片：串联质谱(MS/MS)分析(筛查诊断)

•尿液或尿片：气相色谱质谱(GC/MS)分析等

•血浆及血清备用：酶活性测定

•家系DNA：基因分析

对于濒临死亡的患儿

•在知情同意下，留取皮肤，肝组织等备用研究

遗传代谢病筛查指