线粒体与帕金森病.pptVIP

线粒体与帕金森病主讲：帕金森病（Parkinsonsdisease，PD）又称震颤麻痹、巴金森氏症或柏金逊症，多在60岁以后发病。是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在≥65岁人群中，1%患有此病；在40岁人群中则为0.4%.——本病也可在儿童期或青春期发病。什么是帕金森病？1913年，Lewy等发现帕金森病患者脑内有嗜酸性包涵体(Lewybody)。帕金森病的研究历史1868年JeanMartinCharcot提出将该病更名为“帕金森病”——补充了一项重要体征“肌强直”，并明确提出该病为一个独立的疾病1817年英国医师JamesParkinson首次报道了“震颤麻痹”——并未将帕金森病与其他以“震颤”和“麻痹”为主要临床特征的疾病区分开来1919年证实其病理损害主要在黑质。1957年，Carls—son等制作出动物帕金森病模型，并明确了帕金森病患者主要是由于多巴胺(DA)神经递质所起的作用。1960年，Birkmayer和Hornykiewicz等发现帕金森病患者脑中纹状体和黑质的DA含量大幅度减少，试用DA的前体左旋多巴作为外源性补充纹状体DA含量而取得成功，由此引出多巴替代疗法。1967年，Cotzias等以口服大量左旋多巴治疗帕金森病获得明显临床疗效。其后研制出多种DA受体激动剂等和多巴脱羧酶抑制剂与L旋多巴复方制剂。80年代，人们应用单胺氧化酶—B(MAO—B)抑制剂来阻止细胞内氧化应激过度，以达到细胞保护作用。近来又研制出儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂等药物，以求延缓DA的降解而加强多巴的疗效。12345帕金森病的主要表现姿势和步态异常肌强直静止性震颤运动迟缓帕金森病的发病机制尚不清楚线粒体功能障碍中脑黑质致密部多巴胺神经元选择性变性死亡、纹状体多巴胺减少帕金森病发病机制是什么导致了线粒体功能的障碍呢？线粒体功能障碍为什么会导致黑质细胞的死亡呢?线粒体功能障碍PD患者线粒体功能异常的原因线粒体呼吸链决定线粒体酶复合体的基因发生突变→复合体Ⅰ活性↓→线粒体功能障碍毒物如百枯草、某些杀虫剂、DHBT-1等→复合体Ⅰ活性↓→线粒体功能障碍衰老及氧化应激衰老→黑质-纹状体通路上的氧化应激↑→自由基和活性离子↑→损害mtDNA→复合体Ⅰ活性↓→线粒体功能障碍遗传因素内外环境因素mtDNA易发生突变酶复合体Ⅰ□呼吸链中最大的复合体□含有7个由mtDNA编码的亚单位□mtDNA缺乏有效的ＤＮＡ修复系统及组蛋白的保护，加之mtDNA位于线粒体的内膜，很容易受自由基侵害而发生突变□线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重叠，因此，任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域膜结构和功能受到损害，活性↓广泛研究发现PD患者多存在线粒体呼吸链复合酶活性的降低。线粒体呼吸链（主、次）线粒体功能障碍导致黑质细胞死亡的机制□能量衰竭只有当机体产生足够的能量，细胞才能维持正常的代谢线粒体功能障碍ATP合成障碍糖酵解↑酸中毒细胞内外离子失衡Na+、Cl‐内流↑细胞水肿Ca2+-ATPase功能丧失Ca2+内流↑黑质细胞死亡酶复合体Ⅰ异常自由基↑mtDNA能量合成障碍细胞膜和溶酶体膜细胞死亡损害损害□氧化应激增加线粒体呼吸链是体内产生自由基的主要场所，呼吸链中任何部位受到抑制都会使自由基生成增多√PD患者黑质细胞中线粒体功能障碍可能会引起黑质细胞的凋亡√大量研究发现线粒体呼吸链抑制剂（如：MPP+）可以导致黑质细胞的凋亡尽管PD患者黑质细胞死亡的确切机制尚不清楚，但越来越多的证据表明PD患者存在黑质细胞的凋亡。细胞凋亡