药物稳定性研究技术指导原则.pptx

原料药与药物制剂稳定性研究技术指导原则

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参照

3月颁布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》

《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（中国药典二部附录ΧІΧC）

2月“化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则征求意见稿”

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重要内容

（一）概述

（二）稳定性研究的考察项目

（三）稳定性研究的基本规定

（四）稳定性研究的项目

（五）稳定性研究的成果

（六）稳定性研究汇报

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概述

药物的稳定性：指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。

稳定性研究目的：考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药物的生产、包装、贮存、运送条件和有效期确实定提供科学根据，以保障临床用药安全有效。

特点：阶段性，贯穿药物研发全过程，始于药物的临床前研究，在药物临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。

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稳定性研究考察项目

在药物保留期间易于变化，并也许会影响到药物的质量、安全性和有效性的项目。

根据药物特点和质量控制的规定，尽量选用能敏捷反应药物稳定性的指标。

与药物质量研究和质量原则的建立紧密有关。

参照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（中国药典二部附录ΧІΧC）

采用的分析措施应通过充足的验证，具有一定的专属性、精确度、精密度等。

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稳定性研究考察项目

稳定性研究中如样品发生了明显变化，则应变化条件再进行试验。

原料药的“明显变化”应包括：

1、性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超过原则规定，晶型、水分等超过原则规定。

2、含量测定超过原则规定。

3、有关物质如降解产物、异构体等超过原则规定。

4、结晶水发生变化。

药物制剂的“明显变化”包括：

1、含量测定中发生5%的变化；或者不能到达生物学或者免疫学的效价指标。

2、任何一种降解产物超过原则规定。

3、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超过原则规定。

4、pH值超过原则规定；

5、制剂溶出度或释放度超过原则规定。

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稳定性试验的基本规定

包括影响原因试验（1批原料药或1批制剂）、加速试验（3批）、长期试验（3批）。

原料药的批量应到达中试规模的规定。

供试品的质量原则与临床前及临床试验和规模生产的供试品质量原则一致。

加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。

同意后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

制备工艺、处方、构成、规格、包装材料等变更，进行对应的稳定性研究

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原料药与药物制剂稳定性研究

原料药

影响原因试验

加速试验

长期试验

药物制剂

影响原因试验

加速试验

长期试验

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原料药影响原因试验

（1）剧烈条件

（2）目的：

理解影响稳定性的原因及也许的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件确实定等提供根据。

影响原因试验成果确定合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。

为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供根据。

为分析措施的选择提供根据。

（3）详细操作：将原料药供试品置合适的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。当试验成果发现降解产物有明显的变化，需考虑其潜在的危害性，必要时对降解产物进行定性或定量分析。

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原料药影响原因试验

（4）分为高温、高湿、光照试验

A高温试验：供试品开口置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生明显变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无明显变化，则不必进行40℃试验。

B高湿试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％±5％条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃、RH75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%如下，且其他考察项目符合规定，则不再进行此项试验。液体制剂可不进行此项试验。

C光照试验：供试品置光照箱或其他合适的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测，尤其注意外观变化。

根据药物的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH值、氧、低温、冻融等原因对药物稳定性的影响。

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原料药加速试验

（1）超常条件

（2）目的：

对药物在运送、保留过程中也许会碰到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察

初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性。

（3）详细操作：比长期试验放置温度至少高15℃的条件下进行。一般可选择40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末