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野生小鼠和FXR(-/-)小鼠为模型研究发现:FXR(-/-)小鼠与野生型小鼠相比没有降低NTCP、OATP1B1表达。Sinal(2000)3.2.3.1FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用第44页,共70页,星期日,2025年,2月5日FXR(-/-)FXR(+/+)胆管结扎术胆酸(CA)喂养测量FXR(+/+)、FXR(-/-)Ntcp的mRNA水平Zollner(2005)3.2.3.1FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用第45页,共70页,星期日,2025年,2月5日56%58%88%101%FXR(+/+)鼠的NtcpmRNA表达明显下调FXR(-/-)鼠NtcpmRNA表达改变不明显3.2.3.1FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用提示:激活的FXR能抑制Ntcp、OATP1B1的表达Zollner(2005)第46页,共70页,星期日,2025年,2月5日NTCP胆汁酸摄取的主要载体OATP胆汁酸摄取的次要载体FXR对肝脏重吸收有抑制作用小结第47页,共70页,星期日,2025年,2月5日由于胆汁酸摄取相关的蛋白基因上不含有FXR的直接结合位点,FXR通过间接方式抑制这些蛋白的表达。3.2.3.2FXR抑制胆汁酸肝脏重吸收载体表达的机制第48页,共70页,星期日,2025年,2月5日研究发现,肝脏核因子HNF1α、HNF4α都可以调控NTCP表达,但后者作用是前者的7倍,SHP主要通过HNF4α发挥作用。Andreas(2008)FXR通过诱导SHP与肝脏核因子4α结合来抑制OATP1B1表达Jung(2004)3.2.3.2FXR抑制胆汁酸肝脏重吸收载体表达的机制第49页,共70页,星期日,2025年,2月5日2.4FXR的配体第12页,共70页,星期日,2025年,2月5日3、FXR与胆汁酸代谢第13页,共70页,星期日,2025年,2月5日合成肠肝循环排泄.胆汁酸代谢平衡3、FXR与胆汁酸代谢酶蛋白载体蛋白第14页,共70页,星期日,2025年,2月5日3、FXR与胆汁酸代谢FXR对胆汁酸的合成酶的作用及机制3.1FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制3.2第15页,共70页,星期日,2025年,2月5日3.1.1调节胆汁酸的合成CYP7A1FXR3.1.1FXR对胆汁酸的合成酶的作用第16页,共70页,星期日,2025年,2月5日3.1.1FXR对胆汁酸的合成酶的作用
以人肝脏肿瘤细胞HepG2细胞为模型:没有转染FXR需添加25微摩胆汁酸能抑制CYP7A1的活性转染了FXR质粒时10微摩的浓度就能抑制CYP7A1的活性John等(2000)第17页,共70页,星期日,2025年,2月5日
3.1.1FXR对胆汁酸的合成酶的作用
Guorong等(2002)雄性:新西兰兔、渡边兔去除胆汁酸池测定FXR的mRNA水平,以确定模型是否构建成功。检测CYP7A1的mRNA及蛋白活性。第18页,共70页,星期日,2025年,2月5日酶活性变化新西兰兔:30-98pmol/mg/min(增加3.3倍)渡边兔:15-79pmol/mg/min(增加5.3倍)mRNA变化新西兰兔:29-94单位(增加3.2倍)渡边兔:4-716单位(增加4倍)FXR的mRNA变化新西兰兔:100-26单位(降低74%)渡边兔:100-44单位(降低56%)说明:模型构建成功说明:FXR可以
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