SNP和CNV与人类表型的关系课件.ppt

SNP和CNV*但是，一些因素限制了利用SNP阵列分析CNP。1、一些CNVs独立分布于基因组内不能直接通过探测SNPs而得到，这样有些包含一般的CNP的遗传区域可能会被部分或完全的过滤掉；2、因为SNP阵列对于等位基因的检测是最优的而不是拷贝数测量，因此，它提供的拷贝数测量是有噪音的，结果是只有很大的变异才能检测到。SNP和CNV*理想的是，每个DNA样本能用一个整合的分析同时检测SNPs和CNVs。提出了一个双杂交寡核苷酸阵列，包含SNP等位基因检测探针和专用的拷贝数探针。这种双杂交阵列为整合SNP和CNV的关联研究提供可能。SNP和CNV*CNVs全基因组扫描的方法常用的技术平台有基于大插入片段的比较基因组杂交(CGH)、代表性寡核苷酸微阵列分析(ROMA)、基于长的等温寡核苷酸探针的比较基因组杂交和SNP芯片等。SNP和CNV*然而即使如此，当前的各种CNV全基因组扫描技术平台仍然具有一定的局限性，比如对于更小的CNVs检出效力有限(20kb)，位于扩增富集区(通常是产生新突变的热点)或人类基因组中某些“新”的区域内的CNVs难以检测到等。SNP和CNV*CNV分析软件和算法目前已经发展了多种在全基因组水平推算CNVs的软件包和算法模型。其中比较常用的算法是隐马可夫模型(HiddenMarkovModel，HMM)、环状二元分割(Circularbinarysegmentation,CBS)、等级分割(Segmentationalgorithm)、核平滑算法(KernelSmoothingalgorithm)等。但是，无论哪种方法都具有一定的假阳性和假阴性率。SNP和CNVSNP和CNVSNP和CNVSNP和CNVSNP和CNVSNP和CNV*SNP和CNV*SNP和CNV与人类表型的关系SNP和CNV*什么是SNP？SNP（单核苷酸多态性）：在不同个体的同一条染色体或同一位点的核苷酸序列中，绝大多数核苷酸序列一致，而只有一个碱基不同的现象。SNP是人类基因组DNA序列中最常见的变异形式。并非所有的SNP都有临床意义，对疾病和药物治疗有重大影响的SNP，估计只占数以百万计SNP的很小一部分。从数以百万存在于整个基因组的SNP，到导致蛋白质氨基酸编码改变或基因表达调控改变的SNP，最后到导致蛋白质体外活力改变的SNP，SNP的数目都在迅速递减。SNP和CNV*关联分析联合SNPs和人类疾病表型的研究，可以提供对诊断、预测、新的治疗方案等的新的和更精确的遗传标记，从而对直接的临床应用有很大的潜能。联合基因、基因变异和人类疾病表型的关联分析在识别那些涉及单个基因的、高渗透性、常染色体显性孟德尔遗传疾病的基因位点比较成功。但是，对于更经常出现的复杂疾病成功率比较低，例如多因素疾病：心脏病、糖尿病、高血压和癌症等。SNP和CNV*整个基因组的关联分析是基于连锁不平衡（LD）的（描述了在两个SNPs的等位基因间的非随机关系），被作为确定与有一个遗传元素的人类慢性疾病相关的位点的一般的方法。关联分析的主要限制因素是：在这些复杂表型中，涉及多个基因，每个基因有相对弱的作用，并且与其他基因和环境因子有较强的相互作用。这个方法的不足是，存在一些不确定性因素。主要的是，不同种群间的人类基因组的LD的细节信息的缺乏。当一个疾病的基因变异以一个低频发生的话，研究的种群大小就会使得结果不同。SNP和CNV*候选路径方法——间接候选关联基于LD的的整个基因组关联研究是一种统计方法，这种方法没有对基因识别的先验假设。候选基因关联研究涉及五个方面：1、适合不同类型信息的路径中候选基因的选择2、确定这些基因在控制种群中的单倍型结构3、在每个基因中代表全部一般的单倍型的标签SNPs集的选择4、表型和单倍型状态的关联测试5、通过功能检验确定真实的原因变异的真实的位置SNP和CNV*尽管用标签SNPs的间接候选关联方法说明复杂疾病的遗传病因现在很可行，但是仍然存在一个主要的问题它涉及到一个假设：位点有很小的等位异质性，复杂疾病的易感性是由于少数目的祖先SNPs在种群中高频发生（1%）。但是，对于在很多位点的大量的稀有变异，这种策略是无效的，因为，没有一个单体型与复杂性状有很强的关联，大多数的变异的贡献比较小。SNP和CNV*原因变异的精确定位将是一个重要的障碍，而且，对于不同民族、不同地理位置以及所研究群体的其他特征都可能影响不同SNP单体型的频率，并且标签SNPs也可能不同。这就暗示单独使用SNP数据库研究表型和基因型关联的局限性。SNP和CNV*候选路径方法——直接候选关联直接关联研究被候选SNP分析