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免疫基因重排的调控机制;一、免疫球蛋白的分子构造
二、免疫球蛋白基因的分子构造
三、免疫基因的重排
四、免疫基因重排的调控机制;一、Ig分子的构造
(一)Ig分子的基本构造--四链构造单位
不一样类别的Ig都具有4条肽链构成的基本构造单位:
2条相似而Mr较大的重链(H链)和2条相似而Mr较小的轻链(L链);
重链和轻链之间以及重链及重链和重链之间均借链间二硫键共价结合,加上分子内的非共价键维系成整个稳定的Ig分子构造。在重链上尚结合着糖链,故Ig又属于糖蛋白。
免疫球蛋白分子以四链构造为基本单位通过共价键深入形成多聚体。;;(二)构造域和功能区;在VL和VH中的氨基酸序列按最大同源性(即在各位置上尽量多的相似残基排列着,并留出某些缺失或插入肽段)排列,发现它们之间有一定的同源性。重链中的CH1、CH2、CH3和CH4等构造域之间有高度的同源性,而它们又与CL同源。因此,构造域又称为同源区,这种同源性反应了Ig分子在进化来源上的关联。
不一样链之间的同源区在空间通过疏水作用可深入折叠成更为紧密的构造,并具有一定的免疫学功能,称为功能区,如VH和VL构成V功能区,它与对应抗原的决定簇发生特异性结合。;(三)轻链和重链;2.重链
重链是一条由446个氨基酸残基构成的多肽链,Mr为77000-80000,每条重链具有4-5个构造域,以VH、CH1、CH2、CH3和CH4表达。与轻链相似,不一样的重链,从N羰起具有120个左右氨基酸残基(VH),其序列差异性较大;而第120位残基后来肽链(CH)中的氨基酸序列基本恒定。根据Ig重链C区的氨基酸构成差异性以及抗原性的不一样可将重链提成5类,以γ、α、μ、δ和ε表达,它们分别为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE的重链。;(四)铰链区;二、免疫球蛋白基因;(一)免疫球蛋白的轻链基因;2.人的κ轻链基因
人的κ轻链基因与小鼠相似,它位于染色体2p12。Vκ基因片段约有100个,Jκ基因片段有5个,在胚胎细胞分化成浆细胞过程中可发生Vκ和Jκ重排,连接成VJ基因片段(如V3与J2相边成V3J2基因片段),它编码κ链V区,在浆细胞DNA转录入核RNA时,通过核RNA剪接,VJ基因片段和C基因片段相边成mRNA,翻???成κ链(图3);3.小鼠和人类的λ轻链基因
小鼠和人类的λ轻链基因分别位于染色体16和22q11,DNA编码λ链与κ链同样,也提成3种基因片段即Vλ、Jλ和Cλ基因片段。小鼠Vλ基因片段有2个,Jλ基因片段有3个;而人类Vλ基因片段有10个,Jλ基因片段有6个,Jλ和Vλ基因片段用于编码V区,Cλ基因片段编码C区。在小鼠中与其Vλ基因片段相比,由于Vλ基因片段只有两种,因此通过基因重排后所产生的λ链数目远比κ链少,故小鼠的轻链仅5%是λ型的。另一方面在小鼠的λ链基因中又有一特点,即2种Vλ基因与4种Jλ基因并非在染色体的两个分离区中各自组合,而是每种V基因片段与2种Jλ-Cλ基因片段相连如Vλ1与Jλ3Cλ3和Jλ1Cλ1相连(图2);;(二)免疫球蛋白的重链基因;;每条重链的同种型基因是从JH基因片段起沿着染色体下游有序地排列,小鼠中每个基因之间相隔的DNA为200kb,人类中CH基因构成与小鼠相似,但有几处是反复出现并具有Cψε和Cφγ两个假基因(图4)。编码μ和δ的C区基因位于JH片段邻近,而处在Cδ下游的是γ链的各同种型C区基因,接着为ε和/或α链。Ig重链C区一般有3-4个构造域,如IgG、IgA与IgD的CH有3个,而IgM和IgE各有4个,每一种构造域由分隔的外显子编码(图5),如μ链由4个外显子分别编码4个构造域。此外,各同种型中所具有铰链区的位置也不相似,如Cγ中的铰区是由第1与第2构造域之间被分隔开的外显子所编码,也有的是在第2构造域起始处的外显子编码。因此免疫球蛋白重链C区在DNA的外显子内含子构造和蛋白质构造域的构造之间存在着精确的关系。;三、基因重排;(一)V区基因重排;;(二)12-36bp规则;(三)茎环构造;;(四)重链的类别转换;;;;;;Honjo和Kataoka提出了类别转换模型假说,认为小鼠CH基因片段序列为:
5’Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cγ2b-Cγ2a-Cε-Cα3’
人的CH基因片段序列为:
5’Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cγ2-Cγ4-Cε-Cα23’类别转换也可用去环缺失模式解释,如在类别转换期间,DNA包括的C区(如Cμ)基因去环,使重组的VDJ序列靠近新的C区VK(Cγ3),任何一种DNA插入片段(包括本来的Cμ基因和新的Cγ3基因之间的Cδ基因)与本来Cμ基因一起从基因组中被切除和缺失。;(五)重链VDJ和轻链VJ片段的重组连接;每个B细胞都
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