治疗中枢神经系统退行性疾病药物.ppt

二、病因及发病机制（一）遗传因素AD大多为散发，有5%-10%为家族性，呈常染色体显性遗传。增龄和遗传是AD的两大危险因素，后者包括阳性家族史及家族中有Down氏综合征。已知有五种基因的突变可引起AD，其中前3种基因主要与家族性AD有关，而后2种则主要与散发性AD有关。第31页，共54页，星期日，2025年，2月5日“唐氏儿”通常为先天性中度智力障碍。其特征主要表现严重的智力低下，智商（IQ）多为20~60，只有同龄正常人的1/4~1/2。它有独特的面部和身体畸形，如小头，枕部扁平，项厚，眼裂小，外侧上斜，内眦深，眼距宽，马鞍鼻，口常半开，舌常口外，手指短粗，掌纹有通贯，小指内弯等。第32页，共54页，星期日，2025年，2月5日第33页，共54页，星期日，2025年，2月5日（二）APP与Aβ早期对早发性AD的研究，某些AD与21号染色体有关，后者编码APP，而APP是Aβ的前体。APP是一种跨膜蛋白，表达于包括大脑在内的许多组织，最长含有770个氨基酸残基（APP770），其在正常人中的功能不明。APP半衰期短，由蛋白酶通过α和β两条途径代谢。β途经先由β分泌酶在671和672残基间切割，继之再由γ分泌酶在712残基附近切割而产生Aβ。后切割位点有两个，若在712和713间切割，产生含40个残基的短Aβ（Aβ40）；在714以后切割，则产生长Aβ（Aβ42或Aβ43）。α途经由α分泌酶在687和688残基间切割，产生P3多肽，其功能不明，因而不产生Aβ。第34页，共54页，星期日，2025年，2月5日第35页，共54页，星期日，2025年，2月5日研究发现Aβ42-43的结构中含有一些功能区，如Aβ25-35片段可产生神经毒性效应，在体外可引起分化和成熟的神经元树突和轴突退变，进而引起神经元的死亡；Aβ18-20能产生遗忘效应；Aβ16-20是Aβ多聚化并行成丝状的结合序列；Aβ13-16为启动小胶质细胞和SP通过细胞表面结合位点相互作用所必需；Aβ31-34可能是参与Aβ识别和细胞表面的结合的区域。第36页，共54页，星期日，2025年，2月5日第37页，共54页，星期日，2025年，2月5日也已发现多种APP基因突变后可产生过量的长Aβ（Aβ42-43），引起早发性AD。AD神经炎斑中富含Aβ42-43，与神经元营养不良过程有关，最易集聚为丝状形式，有人据此提出假说，认为AD是由于细胞外过多的Aβ42-43形成不溶性的丝状结构导致神经元的损伤所致。第38页，共54页，星期日，2025年，2月5日关于治疗中枢神经系统退行性疾病药物第1页，共54页，星期日，2025年，2月5日中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)等。第2页，共54页，星期日，2025年，2月5日发病原因几种假说：1.兴奋毒性(excitotoxicity)及钙超载：谷氨酸大量释放，激动AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，钙超载。2.细胞凋亡(apoptosis)：因某种特殊生长因子缺乏改变了基因转录、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白”。3.氧化应激：氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜脂质和DNA，导致细胞死亡。第3页，共54页，星期日，2025年，2月5日第一节抗帕金森病药（AntiparkinsonismDrugs）帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)，又称震颤麻痹(paralysisagitants)，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。1817年由英国人JamesParkinson首次描述。第4页，共54页，星期日，2025年，2月5日分类原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒等所致类似PD的症状。第5页，共54页，星期日，2025年，2月5日第6页，共54页，星期日，2025年，2月5日主要症状：静止性震颤肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。严重患者伴