肿瘤科药物基因检测介绍.ppt

肿瘤科药物基因检测简介

生物标记

药物或代表药

1

TPMT变异

巯嘌呤，硫唑嘌呤

2

UGT1A1变异

伊立替康

3

DPYD变异

卡培他滨，氟尿嘧啶，替加氟

今日主题

伊立替康为喜树碱类抗肿瘤药物的前药，活性代谢产物SN-38作用靶点为DNA拓扑异构酶I，克制DNA的合成。伊立替康广泛应用于结直肠癌等实体瘤治疗。伊立替康可导致严重的延迟性腹泻和粒细胞缺乏，导致化疗提前终止。

国外报道20%～40%的患者接受本品治疗可出现3～4度腹泻,并致化疗方案提前中断，而国内有关研究发现汉族人用伊立替康副反应的发生率为5%左右，明显低于西方报道的腹泻发生率。人群的遗传学背景差异也许是导致腹泻发生率不一样的重要原因。

LimontiA,etal.CancerTreatRev,,30（6)：555-562

UGT1A1基因具有多态性，其体现水平高度可变，导致不一样患者间SN-38糖化反应速率相差最高达50倍。UGT1A1基因功能缺陷可导致SN-38明显增长，从而明显增长腹泻/中性粒细胞减少发生。

Geneticmedicine,,11(1):21-34

UGT1A1基因具有多态性，国外研究发现最常见的是位于其启动子区TATA盒内的TA反复次数多态性UGT1A1*28。野生型含6次TA反复（TA6，UGT1A1*1），突变型个体含7次反复（TA7，UGT1A1*28）。

在接受伊立替康治疗过程中，野生型UGT1A1（6/6）基因型患者出现严重毒性作用风险较低，UGT1A1*28杂合子（6/7）和突变型纯合子（7/7）患者出现毒性作用的机率分别为12.5％和50％。

UGT1A1*28突变率

UGT1A1*6（G71R，211GA）是东方人群中特有的突变等位基因，该突变使UGT1A1活性下降70％，伊立替康所致4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍。

MedOncol()30:604

UGT1A1*6（G71R，211GA）是东方人群中特有的突变等位基因，该突变使UGT1A1活性下降70％，伊立替康所致4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍。

Table3CorrelationbetweenUGT1A1*6/*28andsevereneutropenia

亚洲人群研究的Meta分析结论如下：

UGT1A1*6突变杂合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增长（OR=1.98），突变纯合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增长更高（OR=4.44）

UGT1A1*6突变纯合型患者发生严重腹泻的风险明显增长（OR=3.51）

Subjectincidencesofgrade3/4neutropeniabasedonUGT1A1genotype

Green,yellow,andpinkbarsrepresenttheincidencesforpatientsharbouringUGT1A1wild-type(*1/*1),heterozygous(*1/*6,*1/*28),andhomozygous(*6/*6,*6/*28,*28/*28)genotypes,respectively.Abbreviation:RR=relativerisk.

BritishJournalofCancer,,112,1709–1716

Subjectincidencesofgrade3/4diarrhoeabasedonUGT1A1genotype

Green,yellow,andpinkbarsrepresenttheincidencesforpatientsharbouringUGT1A1wild-type(*1/*1),heterozygous(*1/*6,*1/*28),andhomozygous(*6/*6,*6/*28,*28/*28)genotypes,respectively.Abbreviation:RR=relativerisk.

BritishJournalofCancer,,112,1709–1716

今日主题

患者性别：女年龄：52岁诊断：HER2阳性的转移性乳腺癌。

治疗通过：卡培他滨1250mg/m2Bid，d1～14（每3周），联合静脉予以曲妥珠单抗d1。第1周期d18出现轻度腹泻和口腔带状疱疹感染。因血象低（白细胞和中性粒细胞CTC分级II度，血小板III度），第2周期计划延后1周。但3后来患者来医院就诊，出现严重的腹泻（CTC分级IV度）、败血症、