生物工程制药之生物转化.ppt

生物转化5.3生物转化技术在天然药物研究开发中的应用5.3.1青蒿素的微生物转化修饰第23页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化青蒿素是1971年从药用植物黄花蒿(ArtermisiaannuaL.)中分到的一个具有过氧桥的倍半萜类化合物,具有快速、高效、低毒的抗疟活性,目前,全球共有25亿人口处于疟疾的威胁之中。青蒿素及其衍生物蒿甲醚、双氢青蒿素及青蒿酯钠在我国已广泛应用于临床。同时,世界卫生组织正在开发研究蒿乙醚。第24页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化许多科研工作者试图通过结构改造,提高药物疗效,以提高青蒿素的资源利用率。迄今为止已制备了数百个青蒿素的衍生物,并筛选出双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿虎酯及青蒿酯钠等几个高效抗疟衍生物，但是由于青蒿素的有效活性基团过氧桥的不稳定性,使得对青蒿素结构改造无法在酮基以外的部位进行,目前可用的有机化学改造方法主要停留在对酮基的还原。第25页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化从发酵产物中分离得到了16个转化产物并鉴定了其中14个结构,其中10个为新化合物。这14个转化产物中除一个为羰基化产物外,其余13个都是羟基化产物,极性都大于底物。这些化合物都是用化学方法无法制备的。第26页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化5.3生物转化技术在天然药物研究开发中的应用其中9个新化合物为:9α-羟基青蒿素,9β-羟基青蒿素,青蒿酮-9,9α-羟基双氢青蒿素,9α-羟基-α-双羟基青蒿素,2α-羟基双氢青蒿素,2α-羟基-α-双氢青蒿素,9α、9β-二羟基去氧蒿甲醚,2α、9β-二羟基蒿甲醚,2α、9α-二羟基蒿甲醚。第27页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化5.3.2稀有人参皂甙的微生物转化以人参皂甙为原料,从野山参生长的土壤中分离筛选菌种,利用这些菌种对总皂甙进行了发酵,制备了具有抗肿瘤、抗血栓等强生物活性的稀有人参皂甙。第28页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化5.3.2稀有人参皂甙的微生物转化人参皂甙(约为30余种)按甙元结构分为三类:齐墩果酸类、原人参二醇及原人参三醇类。人参皂甙Rh1、Rh2、Rh3、Rg3、Rg5虽然含量仅为十万分之一,但生理活性却很高,如Rg3、Rg5具有很好的抗癌、抗血栓和软化血管的疗效,临床实验证明Rg3对多种实体瘤的抑制率可达60%,对肺肿瘤的抑制率为70%～80%,抑制肺癌小细胞(OC10)胰腺癌细胞(PSN-1)的生长;人参皂甙Rh2能抑制人卵巢癌、morris肝癌、人子宫颈癌、B16黑色素瘤、HELA细胞的增殖,抑制人早幼粒白血病HL60瘤株,使培养的癌细胞表型逆转等。利用发酵转化的技术使Rg3的转化率达到了3%～5%、Rh2的转化率也达到了1%～2%。第29页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化5.3.2稀有人参皂甙的微生物转化GinsenosideRg3第30页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化5.3.3微生物转化喜树碱衍生物同喜树碱相比,10-羟基喜树碱以疗效好,毒性低较为常用,但含量仅为万分之几。在喜树的总生物碱中喜树碱为主要成分,10-羟基喜树碱仅占十万分之二,依靠从天然资源中提取则费时、费力、浪费资源。研究发现利用曲霉等多种微生物能将喜树碱定向转化成10-羟基喜树碱,为解决资源问题闯出了新路。第31页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化5.3.3微生物转化喜树碱衍生物10-hydroxycamptothecineR=OH第32页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化5.3.4生物转化技术在甾体药物研究开发中的应用微生物对类固醇和固醇底物的氧化还原反应，使我们对生物转化的区域选择性和立体选择性留下了特别深刻的印象，并证明酶具有促进碳氢化合物未活化中心区域反应的能力。第33页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化5.3.4.1类固醇母核碳架结构第34页，共61页，星期日，2025年，2月5日生物转化5.4生物转化技术在甾体药物研究开发中的应用5.4.1类固醇母核碳架结构由A、B、C、D四个环组成，并不在一个平面上，其生物活性决定于附