蛋白质折叠机制与阿尔茨海默症关联.pdf

蛋蛋白白质质折折叠叠机机制制与与阿阿尔尔茨茨海海默默症症的的分分子子关关联联及及治治疗疗前前景景

阿尔茨海默症（AlzheimersDisease,AD）是一种以认功能进行性衰退为特征的神经退行性疾病，其病理核心包括β-淀粉样

蛋白（Aβ）斑块沉积和Tau蛋白异常磷酸化形成的神经纤维缠结（NFTs）。近年来的研究表明，蛋白质折叠失衡在这两种病

理特征的形成中起到关键作用。本文将从蛋白质折叠的分子机制出发，深入探讨其与阿尔茨海默症的关联，并分析当前及未来

的治疗策略。

一一、、蛋蛋白白质质折折叠叠的的生生物物学学基基础础

1.1折折叠叠过过程程的的动动态态性性

蛋白质的氨基酸序列通过非共价相互作用（如氢键、疏水作用、范德华力）和共价二硫键形成特定的三维构象。这一过程并非

线性完成，而是经历多个中间态。分子伴侣（如HSP70、HSP90）通过结合暴露的疏水区域，防止错误折叠并促进正确构象

的形成。例如，HSP70的ATP酶活性使其能够循环结合和释放底物蛋白，协助其折叠。

1.2质质量量控控制制体体系系

内质网（ER）中的未折叠蛋白反应（UPR）通过三种跨膜传感器（IRE1、PER、ATF6）监测折叠状态。当错误折叠蛋白积

累时，IRE1激活XBP1剪接，上调分子伴侣表达；PER磷酸化eIF2α以降低翻译负荷；ATF6则迁移至高尔基体被切割后进入

细胞核启动应激基因转录。此外，泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径负责降解无法修复的异常蛋白。

1.3折折叠叠错错误误的的后后果果

错误折叠的蛋白质可能形成稳定的寡聚体或纤维结构。例如，朊病毒蛋白（PrP）的构象变化可引发传染性海绵状脑病。在

AD中，Aβ和Tau的构象异常不仅直接损伤神经元，还能通过“朊病毒样传播”在脑区间扩散病理。

二二、、阿阿尔尔茨茨海海默默症症的的蛋蛋白白质质病病理理特特征征

2.1β-淀淀粉粉样样蛋蛋白白（（Aβ））级级联联假假说说

淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶复合体（含早老素PSEN1/2）切割生成Aβ肽段，其中Aβ42因疏水

性更强而易聚集。APP的瑞典突变（M670/671NL）增加BACE1切割效率，而PSEN1突变导致Aβ42/Aβ40比例升高。Aβ寡

聚体可插入膜结构形成钙离子通道，引发氧化应激和线粒体功能障碍。

2.2Tau蛋蛋白白的的构构象象转转变变

Tau属于微管结合蛋白家族，其N端投影结构域和C端微管结合重复区（MTBR）的磷酸化状态调节微管稳定性。在AD

中，GS-3β、CD5等激酶的过度激活使Tau在Ser202/Thr205等位点异常磷酸化，导致其与微管解离并自我聚集。磷酸化

Tau还能激活微管相关蛋白激酶（MAR），进一步破坏轴突运输。

2.3交交叉叉病病理理机机制制

Aβ斑块与Tau缠结并非孤立存在。实验表明，Aβ寡聚体通过激活酪氨酸激酶Fyn，促使Tau在突触部位磷酸化，加剧神经毒

性。此外，Aβ诱导的氧化应激可损害UPR功能，形成“错误折叠-应激加重-更多错误折叠”的恶性循环。

三三、、蛋蛋白白质质折折叠叠失失衡衡驱驱动动AD进进展展的的分分子子途途径径

3.1内内质质网网应应激激与与神神经经元元死死亡亡

AD患者脑组织中PER通路持续激活，导致ATF4和CHOP表达上调。CHOP通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2，促进caspase-12介导

的凋亡。临床样本显示，海马区神经元中磷酸化PER水平与认评分呈负相关。

3.2分分子子伴伴侣侣网网络络失失调调

HSP70家族成员DNAJB6被发现可抑制Aβ42原纤维形成，但其在AD脑中的表达显著降低。相反，小分子热休克蛋白αB-

crystallin在Aβ斑块周围异常聚集，可能通过结合可溶性Aβ阻止其毒性，但过度消耗导致保护性伴侣资源耗竭。

3.3自自噬噬-溶溶酶酶体体系系统统崩崩溃溃

自噬受体p62/SQSTM1在AD神经元中累积，提示自噬流受阻。TFEB（溶酶体生物合成主调控因子）的核转位受mTORC1抑

制，导致溶酶体酶（如组织蛋白酶B）分泌不足，无法有效降解Aβ和磷酸化Tau。

四四、、遗遗传传与与表表观观遗遗传传调调控控因因素素

4.1早早老老素素突突变变的的双双重重作作用用

PSEN1不仅是γ-分泌酶的催化亚基，还参与内质网-高尔基体膜运输。某些PSEN1突变（如A79V）干扰钙离子稳态，使神经

元更易受兴奋性毒性损伤。此外，PSEN缺失的小鼠模型中自噬