药物化学药物代谢和变质反应.ppt

*五氨基酸结合含有羧基的药物或代谢物可与体内的氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺等形成代谢结合物。羧酸先在乙酰合成酶的作用下，与三磷酸腺苷(ATP)及辅酶A(CoA)形成活性的酰基辅酶A(RCO-S-CoA)，再经N-酰基转移酶催化将活性酰基转移到氨基酸上，生成结合物。参加反应氨基酸主要是内源性的氨基酸，以与甘氨酸(Glycine)的结合反应最为常见。第63页，共109页，星期日，2025年，2月5日*抗组胺药---溴苯那敏抗惊厥药---苯乙酰脲第64页，共109页，星期日，2025年，2月5日*水杨酸或对氨基水杨酸由其羧基与甘氨酸或谷氨酰胺的氨基缩合。第65页，共109页，星期日，2025年，2月5日*六与谷胱甘肽或巯基尿酸的结合谷胱甘肽(Glutathion，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽.具有亲电性较强的外源性化合物可与谷胱甘肽结合，因为谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽，含有巯基和氨基等亲核基团。该结合可对正常细胞中具亲核性的物质（如蛋白质，核酸等）起保护作用第66页，共109页，星期日，2025年，2月5日*降血脂药氯贝特(clofibrate)的酯先水解，再与谷胱甘肽缩合。第67页，共109页，星期日，2025年，2月5日*具有重要的解毒作用第68页，共109页，星期日，2025年，2月5日*过量服用会引起肝中毒，应及时服用N-乙酰半胱氨酸解毒5%引起肝坏死，肾衰竭第69页，共109页，星期日，2025年，2月5日*第三节药物代谢的影响因素及其在新药研究开发中的应用药物代谢研究是药物化学研究的重要内容。药物的研究和新药的发现都与代谢有密切的联系。第70页，共109页，星期日，2025年，2月5日*一药物代谢的影响因素药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系，但同时也受到除药物结构和性质以外的一些因素的影响。在进行药物代谢研究中及使用这些研究资料时必须注意这些相关因素的影响。第71页，共109页，星期日，2025年，2月5日*1种属差异性同一药物在不同种属的哺乳动物体内常以不同的化学途径进行生物转化，有时即使是相同的代谢途径，但反应速率也有较大的不同。第72页，共109页，星期日，2025年，2月5日*抗凝血药-双香豆乙酯人体内羟基化兔体内水解在研究新药中，通常先用动物，有种属差异性的药物不能直接应用到人体。第73页，共109页，星期日，2025年，2月5日*2个体差异性例：抗抑郁药去甲丙咪嗪，不同个体间血浆内浓度可差30倍以上。例：氯丙嗪，不同个体间血浆内浓度相差很小。原因：遗传因素影响了酶的水平。由于人体内N-乙酰基转移酶活性的差异，常使一些在体内经乙酰化代谢的药物的乙酰化速率表现出较大的个体差异，如使用相同剂量异烟肼的人群就具有明显的代谢差异。因此：必要时调节药量，有时需进行体内药物浓度监测，以避免毒副作用，使疗效更好。第74页，共109页，星期日，2025年，2月5日*3年龄的差异性幼儿：酶系统发育不全，氧化代谢，结合代谢均低于成年人，服药有时会发生中毒反应。如幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发生中毒反应。老年人：药物代谢速度慢，用药时容易发生血药浓度增高，出现不良反应，应适当减少用药量。第75页，共109页，星期日，2025年，2月5日*4代谢性药物的相互作用指两种或两种以上的药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节相互干扰，或使药物疗效增强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至导致治疗失败。官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450(CYP)，包括1A2，3A4，2C和2D6亚族，结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰化酶、甘胱甘肽转移酶。一些药物可能是某种酶的诱导剂或抑制剂，如同时使用会因酶的诱导或抑制而产生相互影响。第76页，共109页，星期日，2025年，2月5日*二药物代谢在新药研究和开发中的应用第77页，共109页，星期日，2025年，2月5日*6-甲硫嘌呤硫喷妥异戊巴比妥西咪替丁含硫化合物的氧化途径：三种s-脱烃基化，脱硫和s-氧化第31页，共109页，星期日，2025年，2月5日*杂环类药物的环上硫原子代谢氧化可生成亚砜或砜化合物。氯丙嗪代谢转化为亚砜，而硫利达嗪(thioridazine)转化为砜化合物。硫利达嗪第32页，共109页，星期日，2025年，2月5日*消炎药舒林酸(sulindac)代谢转化为相应砜化合物，便失去活性，但也可还原为硫醚化合物，却是真正的活性化合物。第33页，共109页，星期日，2