骨质疏松症治疗药物的研究及应用.ppt

兔：以其经济、明显的哈氏重建能力、6个月左右骨骼即发育成熟等优点，在骨质疏松模型研究中被广泛应用，可以用来作药物对松质骨及哈氏重建作用的研究，还可以作为糖皮质激索诱导的骨质疏松模型。第54页，共89页，星期日，2025年，2月5日2、成年犬：优点：在骨代谢和组织结构方面与人类相似，皮质骨有丰富的哈氏系统，与松质骨比例适当，适于评价药物对哈氏系统重建的影响，另外还可用于研究废用性骨质疏松缺点：犬卵巢切除术后6个月在组织形态学、骨量等方面无明显改变，对雌激素缺乏的反应差，不适合作研究松质骨的骨质疏松模型。第55页，共89页，星期日，2025年，2月5日3、灵长类：灵长类的内分泌代谢、生殖周期、骨生物力学特性及骨组织变化与人类极为相似，最适于作骨质疏松模型动物，但费用昂贵、实验操作难度高、实验周期长等因素限制了研究应用。第56页，共89页，星期日，2025年，2月5日4、猪猪的峰值骨量出现在2-3岁，具有与人相当的皮质骨及松质骨丢失与沉积的发生率，且有板层结构，曾被成功地用于氟化物的研究和骨骼实验，但作为雌激素缺失性骨质疏松模型，目前尚不成熟。另外，羊，鸟类，马，牛等动物目前作为骨质疏松症的模型动物应用极少第57页，共89页，星期日，2025年，2月5日（二）动物模型1、去卵巢致骨质疏松模型原理：对大鼠实施卵巢切除术，使之雌激素减少，造成骨质疏松，与人类绝经后的骨量丢失，松质骨变化，骨高转化率等均相似方法：wistar、SD雌性大鼠，鼠龄3-12月，摘除两侧卵巢。术后常规饲养，自由饮水和摄食，3-4个月后，可造成骨质疏松模型。第58页，共89页，星期日，2025年，2月5日2、糖皮质激素致大鼠骨质疏松原理：糖皮质激索长期使用或虽间断使用但用量过大，都可引起骨质疏松。其特征为易发生自发性骨折。方法：取3月龄雄性大鼠，以醋酸泼尼松龙注射液进行肌注，每次剂量为5mg/掩，每周两次，对照组肌注生理盐水，连续3个月可形成骨质疏松。第59页，共89页，星期日，2025年，2月5日3、维甲酸致骨质疏松模型原理：维甲酸是维生素A的一类衍生物，用于治疗白血病和银屑病等，对骨质有明显影响，具有致骨质疏松的副作用。用于实验动物，可造成骨质疏松模型。方法：取3月龄SD大鼠，维甲酸75mg/kg（以1％纤维素溶液配制）灌胃，每日1次,2周后停用，对服组则以1％纤维素溶液灌胃．给药停止后，动物在标准颗粒饲料和自由饮水条件下饲养，可诱发形成骨质疏松。第60页，共89页，星期日，2025年，2月5日4、废用性骨质疏松模型原理：用人工方法使动物部分肢体处于不荷重状态而建立的活体骨质疏松模型，此时，机体骨矿化水平降低，钙磷代谢负平衡，最后导致骨质丢失。方法机械固定法系利用石膏、绷带等物品将动物肢体固定于特殊的不荷重位置。悬吊法是将动物尾部悬吊，双后肢悬空，让动物靠两前肢载重并在一定范围内活动。手术切除动物一侧坐骨神经或一侧膝腱甚至跟腱5、营养性骨质疏松模型通过给动物喂饲缺乏钙、磷、维生素D等的饮食，可使骨密度下降，血钙磷浓度上升，尿钙增加，符合骨质疏松的表现第61页，共89页，星期日，2025年，2月5日（三）客观指标1、骨密度测量双能X射线吸收测量法(DEXA)单光子吸收测量法(SPA)双光子吸收测量法(DPA)定量计算机断层扫描法（QCT)超声法(UltraSonic)2、骨组织计量学观察骨组织形态学分析，包括骨标本的骨片静态和动态分析测量，具体指标有骨小梁面积、骨小梁周长、骨小梁厚度、骨矿化沉积率、矿化延迟时间等第62页，共89页，星期日，2025年，2月5日3、骨代谢的生化指标1）与骨形成有关的生化指标：血清总碱性磷酸酶(ALP)和骨特异性碱性磷酸酶(B-ALP)：评价骨形成和骨转换的指标骨钙素（BGP）由成骨细胞分泌，其数值大小可反映成骨细胞活性唾液酸蛋白(BSP)：BSP大量存在于活性成骨细胞，由成骨细胞分泌骨桥蛋白：人骨桥蛋白(OPN)发现存在于中枢、骨与细胞外，在骨矿化前由活性成骨细胞生成，由破骨细胞吸收第63页，共89页，星期日，2025年，2月5日2）与骨吸收有关的生化指标血浆或血清抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)：由破骨细胞释放，血浆TRAP水平反映破骨细胞活性和骨吸收状态破骨细胞生成抑制因子(OCIF)/骨保护素(OPG)：OCIF/OPG是一种破骨细胞负性调节因子，抑制破骨细胞生成、活化尿吡啶/肌酐：尿吡啶/肌酐值可以反映破骨细胞的骨吸收功能第64页，共89页，星期日，2025年，2月5日4、生物力学指标长骨的三点弯曲试验来评价骨的生物力学性质骨结构力学指标：