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抗抗生生素素替替代代策策略略研研究究现现状状

引引言言

抗生素的发现和应用是20世纪医学领域的重要里程碑，其过度使用导致的耐药性问题已成为全球公共卫生危机。世界卫生

组织（WHO）数据显示，若不采取有效措施，到2050年耐药菌感染可能导致每年约1000万人死亡。在此背景下，开发抗生素

替代策略成为研究热点。本文系统梳理当前抗生素替代策略的研究进展，分析其优势与挑战，以期为未来研究方向提供参考。

一一、、抗抗生生素素耐耐药药性性的的现现状状与与挑挑战战

（（一一））耐耐药药性性发发展展的的严严峻峻性性

细菌通过基因突变、水平基因转移等机制快速进化，对多种抗生素产生耐药性。例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

（MRSA）、多重耐药结核杆菌（MDR-TB）等“超级细菌”的出现，使传统抗生素治疗失效。耐药性不仅增加治疗难度和医疗

成本，还显著提高患者死亡率。

（（二二））传传统统抗抗生生素素开开发发的的瓶瓶颈颈

新抗生素研发周期长（平均10-15年）、成本高（约10亿美元），且商业回报率低。过去30年，仅有少数新型抗生素获批上

市，且多数属于现有抗生素的衍生物，难以应对耐药性突变。因此，探索非抗生素类抗菌策略势在必行。

二二、、噬噬菌菌体体疗疗法法的的复复兴兴与与突突破破

（（一一））噬噬菌菌体体的的作作用用机机制制

噬菌体（Bacteriophage）是特异性感染细菌的病毒，通过侵入细菌细胞并复制导致宿主裂解。与传统抗生素的广谱杀菌不

同，噬菌体具有高度特异性，可精准靶向致病菌而不破坏共生微生物群。

（（二二））临临床床应应用用进进展展

2016年，美国成功利用噬菌体治愈一名多重耐药鲍曼不动杆菌感染患者，引发学界关注。目前，针对铜绿假单胞菌、大肠杆

菌等病原体的噬菌体鸡尾酒疗法已进入Ⅱ期临床试验。欧盟于2020年批准首款噬菌体疗法用于食品防腐，为医疗应用奠定基

础。

（（三三））挑挑战战与与优优化化方方向向

噬菌体的宿主范围狭窄可能导致治疗失败，需通过多价噬菌体组合或基因工程改造扩展抗菌谱。此外，噬菌体的免疫原性、规

模化生产标准及监管政策仍需完善。

三三、、抗抗菌菌肽肽的的开开发发与与应应用用

（（一一））抗抗菌菌肽肽的的独独特特优优势势

抗菌肽（AntimicroialPeptides,AMPs）是生物体内天然存在的短肽，通过破坏细菌细胞膜或干扰DNA合成发挥杀菌作用。

其广谱抗菌活性与低耐药性潜力使其成为理想替代候选。

（（二二））合合成成与与修修饰饰技技术术

天然抗菌肽存在稳定性差、毒性高等缺陷，研究者通过氨基酸替换（如引入D型氨基酸）、环化修饰或纳米载体封装提高其稳

定性。例如，模拟蜂毒肽的合成衍生物Pexiganan已进入Ⅲ期临床试验，用于糖尿病足溃疡治疗。

（（三三））多多学学科科交交叉叉创创新新

结合人工智能（AI）预测肽结构与活性，可加速新型抗菌肽设计。2021年，MIT团队利用深度学习模型筛选出Halicin化合物，

对多重耐药菌表现出强效抑制作用。

四四、、益益生生菌菌与与微微生生物物组组调调控控

（（一一））竞竞争争性性排排斥斥机机制制

益生菌通过分泌有机酸、细菌素等抑制病原菌生长，同时占据生态位阻止其定植。例如，乳酸菌可降低肠道内艰难梭菌的丰

度，减少抗生素相关性腹泻风险。

（（二二））工工程程菌菌的的定定向向改改造造

合成生物学技术赋予益生菌新功能。加州大学团队设计的大肠杆菌Nissle1917工程菌可感应铜绿假单胞菌信号分子，并释放

靶向毒素蛋白，在动物模型中实现精准杀菌。

（（三三））粪粪菌菌移移植植的的拓拓展展应应用用

粪菌移植（FMT）通过重建肠道菌群治疗复发性艰难梭菌感染，有效率超过90%。研究者正探索其用于耐药菌感染防控的潜

力，需解决供体筛选标准化与长期安全性问题。

五五、、纳纳米米材材料料与与光光动动力力疗疗法法

（（一一））纳纳米米材材料料的的抗抗菌菌机机制制

金属纳米颗粒（如银、锌氧化物）通过释放离子破坏细菌膜结构，或产生活性氧（ROS）导致DNA损伤。石墨烯、黑磷等二

维材料凭借物理切割作用展现广谱抗菌活性。

（（二二））光光动动力力疗疗法法的的协协同同效效应应

光敏剂在特定波长光照下产生活性氧，可杀灭耐药菌且不易诱发耐药性。2022年，中国学者开发出近红外激发的硫化铜纳米

颗粒，穿透生物膜能力较传统光敏剂提升3倍。

（（三三））安安全全性性评评估估与与靶靶向向递递送送

纳米材料的生物相容性需进一步验证。利用抗体或适配体修饰纳米颗粒表面，可提高其对特定病原菌的靶向性，减少对宿主细

胞的毒性。

六六、、免免