基于短读序列的拷贝数变异检测方法研究与应用.pdfVIP

摘要

拷贝数变异（CopyNumberVariation，CNV）是一种常见的基因组结构变异，其

在人类基因组中广泛存在。研究表明，拷贝数变异与精神疾病、遗传性疾病以及肿瘤

等多种重大疾病密切相关。因此，准确检测拷贝数变异对于发现致病基因、深入理解

疾病发病机制以及开发相应的治疗方法具有重要意义。下一代测序（NextGeneration

Sequencing，NGS）技术为拷贝数变异检测提供了诸多优势。目前，基于读对深度（Read

Depth，RD）的策略已成为基于NGS数据进行拷贝数变异检测的主要方法之一。然

而，基于RD策略的方法无法精确地识别拷贝数变异区域的边界，只能得到一个粗略

的范围。此外，由于待检测基因组中发生拷贝数变异的基因与正常基因之间数量的不

平衡，通常情况下，检测错误率较高。

针对上述问题，本研究提出一种综合多种策略的检测方法OCSVMCNV（one-class

supportvectormachine-basedapproachforCNVdetection）。该方法融合读对深度、分裂

读段（SplitRead，SR）和双端映射（Pair-endMapping，PEM）三种策略，建立多信

号通道。首先，利用单类支持向量机（One-ClassSupportVectorMachine，OCSVM）

算法对RD和映射质量（MappingQuality，MQ）信号进行非线性核函数映射，通过

RD和MQ信号的几何间距获得CNV序列片段。其次，利用配对读段信号过滤假阳

性区域。最后，利用分裂读段信号对串联重复区域、穿插重复区域和缺失区域进行探

索并精确定位变异断点。

OCSVMCNV的创新之处在于：（1）利用OCSVM算法对输入数据进行建模，通

过匹配中心样本来训练输入数据，从而忽略异常点并检测出正常区域，有效解决了样

本中正常基因和异常基因之间数量不平衡的问题。（2）在RD策略的基础上加入PEM

策略，利用配对读段信号的插入片段长度对RD和MQ信号检测出的CNV区域进行

过滤，进一步提高了CNV检测的准确率。（3）利用分裂读段信号在变异区域边界附

近进行搜索，更新变异边界并缩小CNV区域的边界偏差，最终实现变异点位置的精

确定位和变异类型的确定。（4）OCSVM算法通过将样本映射到高维空间，实现对复

杂非线性关系的准确捕捉，从而在小CNV（1kb-9kb）检测方面展现出明显的优势，

弥补了现有专注于检测大CNV方法的不足。

本研究在240个模拟数据集和4个真实数据集上进行测试，并与其他几个方法进

行比较，验证了OCSVMCNV方法在拷贝数变异检测中的优势。在模拟数据集中，

OCSVMCNV方法在F1分数上表现最优，并且在高肿瘤纯度下能够检测到更小的边

界偏差。在真实数据集中，该方法的平均重叠密度评分和F1分数也表现最高。实验

结果表明，OCSVMCNV方法能够显著提高拷贝数变异检测的灵敏度、精度、F1分数

和重叠密度评分，并减小检测结果的边界偏差，对于生物信息学领域具有重要的应用

价值。

关键词：拷贝数变异；第二代测序技术；单类支持向量机算法；读对深度；分裂读

段；配对读段

ABSTRACT

CopyNumberVariation(CNV)isoneofthecommongenomicstructuralvariationsthat

occurwidelyinthehumangenome.ManystudieshaveshownthatCNViscloselyassociated

withvariousseriousdiseasessuchasmentaldisorders,geneticdisorders,andtumors.

Therefore,accuratedetectionofCNVsishighlyimportantforidentifyingpathogenicgenes,

understandingthepathogenesisofdisease,anddevelopingcorresponding