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药物中元素杂质检测方法的开发及验证

摘要

文章元素杂质的研究和控制对于保障药物的质量和安全性具有重要意义,国际人用药品注册技术协调会(ICH)已发布实施ICHQ3D指南作为药物中元素杂质研究和控制的全球协调统一的指南。基于ICH?Q3D指南对元素杂质风险评估和控制的要求,元素杂质检测方法的开发和验证是分析工作者的关注重点。该文主要综述电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)和电感耦合等离子体,质谱法(ICP-MS)方法开发的要点,包括确定待测元素种类和限度、前处理方法选择、干扰和校正:具体分析ICHQ2(R2)与各国药典通则关于元素杂质测定方法的验证要求,并详细对比说明各项验证试验的评价方式,为元素杂质检测方法的开发和验证提供参考,同时也为相关研究工作者提供研究思路。

【关键词】元素杂质；ICHQ3D；电感耦合等离子体原子发射光谱法；电感耦合等离子体-质谱法

药物的杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂，无机杂质中一个重要的类别为元素杂质。一般情况下元素杂质不能为患者提供任何治疗作用，而且由于某些元素杂质具有毒性,积累到一定量后可能引起健康风险，另有些元素可能影响药品的稳定性,对药品的有效期产生不利影响。为了保证患者用药安全，以及药品的质量可控性,需对元素杂质进行风险评估与控制.

国际人用药品注册技术协调会(TheIntemmationaCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse，ICH)于2014年11月正式发布实施《Q3D:元素杂质指导原则》,并于2022年4月更新至Q3D(R2)[1]。ICHQ3D指导原则依据元素的毒性及在药物中出现的可能性对元素杂质进行了分类,提供不同给药途径(口服、注射、吸人、皮肤)下元素杂质的安全性评估原则，并介绍基于风险评估原则的药物中元素杂质的评估和控制方法。根据ICHQ3D指南,元素杂质检测方法可用于元素杂质风险评估和质量控制。早期采用的重金属检测法因专属性和灵敏度均较差、不能对单个元素杂质进行定量分析等缺点[2]，已不能满足ICH指南对元素杂质控制的要求。随着分析技术的发展，已有多种现代仪器方法被用于元素杂质检测，如原子吸收光谱法(atomicabsorptionspectrometry，AAS)[4-5]、X荧光光谱法(Xrayfluorescence,XRF)[6-7]、电感耦合等离子体原子发射光谱法(inductivelycoupledplasma-atomicemissionspectromety，ICP-AES)[89]、电感耦合等离子体-质谱法(inductivelycoupledplasma-massspectrometry,ICPMS)[8-10]等，其中ICP-AES和ICP-MS是美国药典UnitedStatespharmacopoeia，USP)233推荐的两种检测方法，中国国家药典委员会发布的《元素杂质指导原则》(第三次公示稿)也指出ICP-AES和ICP-MS是同时测定多种元素杂质的常用方法。为了更好地开展元素杂质风险评估,制定适当的质量控制策略,科学合理地进行元素杂质检测方法的开发及验证至关重要。因此，笔者在本文对ICP-AES和ICP-MS的方法开发基本思路以及方法学验证要求进行了探讨,以期为相关研究人员提供参考。

1ICP-AES和ICP-MS

ICP是一种通过随时间变化的磁场电磁感应产牛电流作为能量来源的等离子体源。通过ICP源的光谱分析等离子体原子组分的方法即是ICP-AES，而当ICP源用作质谱分析的离子源，分析组分的方法即是ICP-MS。ICP-AES和ICP-MS的共同优点是测试元素范围广，灵敏度高，可以同时快速分析多种元素，并且具有较宽的动态线性范围，是各国药典主要推荐的元素杂质检测方法。但由于检测系统的差异，ICP-MS与ICPAES的灵敏度存在差距，ICP-MS的检测灵敏度更高最低可以达到10-9水平，而ICP-AES仅能达到10-6水平，故ICP-MS更适用于痕量和超痕量元素分析[2-3]。

尽管ICP-AES和ICP-MS有很多优点，但采用ICP-AES和ICP-MS测定元素杂质会受到光谱和非光谱干扰的影响。与ICP-AES比较，ICP-MS受到的干扰更多。研究显示，由于空间电荷效应[11]，导致ICP-MS中存在明显的信号抑制现象，残留碳含量高的消化剂[12-13]导致某些元素分析信号增强或抑制，以及由(Ar)和碳(C)组成的多原子离子[14]影响铬(Cr)同位素的测定等多种类型的干扰问题。因此，采用ICP-AES和ICP-MS分析元素杂质之前应充分了解药品的成分，识别