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已上市化学药品原料药供应商变更备案资料与注意事项

原料药作为制剂的活性成分，其质量是保证药品质量的关键要素。在药品上市后变更管理过程中，原料药供应商变更较为常见，因不同原料药生产商质量存在差异，供应商变更是一项关键的质量管理活动，监督部门对该类型变更管控要求均比较严格。《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定“变更后的原料药为已获得批准的原料药，一般按照中等变更管理”。本文结合法规和实际经验，深入解析已上市化学药品原料药供应商备案事项（中等变更）所需申报资料及注意点。此外，因备案类变更为省局监管事项，各省要求存在差异，持有人在实际申报过程中需同时结合各自省份最新要求进行注册申报。

1申报要求

按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《药品注册申报资料格式体例与整理规范》等整理资料，在国家药品监督管理局政务服务-药品业务应用系统进行电子版提交。

按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（2021年第15号）、《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答》（2024年第27号）等撰写药学研究部分资料。

2药学研究撰写要求及注意点

2024年CDE发布《原料药变更问答》明确：对于变更原料药供应商（状态为A），变更前后制剂质量一致时为中等变更，但依据变更前后原料药质量是否一致，研究内容略有区别，主要为对变更后制剂批次要求不同。

研究内容

变更前后制剂质量一致

变更前后原料药质量一致

变更前后原料药质量不一致

变更情况和原因

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变更前后原料药质量标准

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变更前后1-3批原料药对比

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变更前后1-3批制剂进行质量对比研究（溶出曲线、杂质谱、关键理化）

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制剂全检

1批

连续3批

稳定性

1批（至少3月）

3批（3-6月）

2.1变更情况和原因

简述供应商变更情况。因不同供应商工艺等差别，原料药质量标准控制不同，需注意除供应商变更外，是否涉及原料药内控标准和制剂标准的关联变更，如涉及，需依据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》开展评估。

注意点：可能涉及的关联变更：

●原料药内控标准：（1）新增或者制定更严格内控标准为微小变更；（2）变更原料药内控标准分析方法为中等变更；（3）放宽或删除原料药内控标准为重大变更。

●制剂注册标准：（1）新增检测项目、收紧限度为中等变更；（2）变更方法、放宽限度、删除检测项为重大变更。

2.2变更前后原料药质量标准

制剂持有人需开展详细的变更前后原料药质量标准对比研究（包括检测方法、限度等），制定合理的变更后原料药内控标准。此外，如需修订原料药内控标准，需提供相应方法学研究资料。

注意点：原则上变更后内控标准不得低于变更前内控标准及供应商注册标准。

2.3变更前后原料药对比

制剂持有人需对变更前后原料药进行全面的质量对比研究，包括原料药的杂质谱、关键理化性质（如晶型、粒度等）等。

注意点：杂质谱一致判断：需从新增杂质（ICHQ3A）、已有杂质（质量标准）、新使用溶剂（ICHQ3C）、新的元素杂质（ICHQ3D）、致突变杂质（ICHM7）等多个方面逐一进行判断。

2.4变更前后制剂质量对比

制剂持有人需对变更前后制剂进行全面的质量对比研究，对于固体制剂需开展制剂溶出曲线对比研究。变更前后制剂质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，需按照重大变更申报。

注意点：

1、变更前后原料药质量不一致，需考虑制剂标准的适用性。

2、溶出曲线研究：建议选择变更后三批样品与变更前样品的代表性批次（如临床试验批、BE批或其他代表性批次）进行对比研究，原则上需按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）溶出曲线研究的问答》（2022年第39号）要求开展研究：包括溶出条件选择、f2计算等。

2.5稳定性研究

制剂持有人需对变更前后制剂按照《原料药和制剂稳定性试验指导原则》等要求同时结合产品贮藏条件进行稳定性研究，对变更前后检测结果和变化趋势进行对比分析，变更后产品的稳定性不得低于变更前。

注意点：

1、考察项目需全面，以注册申报时开展的稳定性研究为基础，制定完善的稳定性考察方案。

2、考察条件需符合要求；稳定性考察期间获批新的注册标准，需按新标准更新稳定性考察计划。

2.6供应商合法来源证明文件

供应商合法来源证明文件包括：营业执照、生产许可证、登记状态、质量标准、检验报告书、供应商审计报告、质量协议、采购合同及发票（或赠送协议）。

注意点：如涉及经销商，需一并提供经销商相关证明文件及授权销售材料。

3申报资料常见问题

3.1电子申请表

●申请事项分类：新增原料药供应商同时变更内控标准未选择“6.3变更制剂生产工艺”。

●原辅包来源：变更后供应商的信息未填写；登记号、名称等与登记平台不一致。

●填报信息与批准证明