无菌制剂生产工艺验证研究.docxVIP

摘??要：对验证的起源与发展、实施验证的原因、验证的方法与相关因素等进行了阐述，结合工艺验证的相关研究，对无菌制剂的生产工艺设计及风险评估进行了分析，探讨了无菌制剂工艺验证的必要性及无菌制剂工艺验证环节存在的问题和对策，并对验证的未来发展方向进行了展望。

关键词：无菌制剂；工艺验证；最终灭菌；非最终灭菌

?

0?引言

药品生产工艺验证最早源于美国CCMPCFR21文件的要求。美国FDA现行的《药品生产质量管理规范》中虽然没有对工艺验证进行具体讨论，但是验证这个概念体现在整个文件中。

美国、欧盟、世界卫生组织（WHO）、其他国家GMP以及GxP中都对验证做出了相应的要求。我国早在1992年颁布的GMP中就对验证有了部分要求；1998年修订版GMP在1992年版的基础上，加强了对验证的要求；2010年修订版GMP中，其验证要求基本上已与欧美等发达国家对验证的要求相一致。

随着GMP的不断发展以及人们对药品质量控制及监管的不断重视，工艺验证得到了全球越来越多制药企业的认可。工艺验证不仅能满足药政要求，还能保证始终生产出符合预先设定质量的标准产品。

?

1?验证概况

1.1?验证的起源与发展

验证是正确、有效地实施GMP的基础，是保证产品质量的关键因素。可以说，没有经过验证的工艺，是不可能始终如一地保证药品质量的。验证是一个证实或确认设计的过程，是一个确立文件的过程，是一个提前发现问题的过程。在验证时，可以安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验。药品工艺验证是一个全面的概念，它包含了影响药品质量的各种因素。通过详细的设计和生产工艺的验证，可以保证连续批量生产的产品均能达到质量标准。

1.1.1?起源

20世纪70年代，美国集中出现了一系列败血症病例，仅1973年从市场撤回输液产品的事件就高达225起。触目惊心的药害事件引起了美国FDA的高度重视，当局组建了特别调查小组对美国的注射剂生产商进行了全面调查。整个调查历时几年，调查表明，引起败血症的原因并不是美国的注射剂生产商无菌检查存在问题，也不是其违反了药事法规将不合格品投放到市场中，而是由以下问题引起：无菌检查的局限性、设备或系统设计与制造的缺陷、生产过程中的各种偏差及问题。经过调查发现，输液产品污染与许多因素有关，如厂房设施、采暖系统、通风和空气系统、水系统、生产设备、生产工艺等。其中，生产工艺尤为重要。

美国FDA对这次药害事件的调查结果让人们深刻认识到产品是需要检验的，而仅仅检验并不能保证产品的质量。从“质量管理是一项系统工程”的观念出发，FDA认为有必要制定一个新的文件，通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证过程状态的监控，控制整个工艺过程。这次药害事件的调查直接导致了验证这一重要的过程控制措施的诞生。

1.1.2?发展

自20世纪70年代初，从大容量注射剂生产开始，验证的应用迅速普及到其他灭菌过程，并参与到其他的制药工艺中。在无菌产品的生产工艺中，验证的应用很少受到阻碍。但是，在非无菌产品及其相关生产工艺中，验证的应用则存在困难。20世纪80年代末，生物技术第一次被引入，对药品生产的重要工艺进行验证。与此同时，计算机化系统首次应用于cGMP，并成为验证要求的一部分。

1.2?实施验证的原因

在制药发展历史中，验证是GMP不断创新发展的里程碑，是质量管理体系（QMS）持续稳定运行的必要基础，是更为有效的质量保证方法。验证在GMP中所体现的价值和所发挥的作用简要概括如下：

（1）验证能使药品生产企业生产出高质量的药品，降低患者使用风险，保证患者用药的有效性、安全性和稳定性。

（2）通过验证，可减少所需的工艺环节及时间，使操作更有效，质量更有保证。对配方和工艺条件的优选是工艺开发的内容，它为工艺验证提供了基础，验证促使工艺优化。验证能够证明质量是建立在工艺基础之上的，而工艺是受控的。工艺验证是GMP和质量管理（保证）体系的基础。没有验证也就没有有效的质量保证体系。

（3）验证能够在保证质量的前提下降低生产成本，提高经济效益。验证活动能够降低系统故障率，减少产品报废、返工和复检的次数，使用户投诉以及产品召回的事件大大减少。

验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动，是保证药品生产质量的关键因素。因此，在药品生产中实施验证必不可缺。

1.3?工艺验证的方法及相关因素

验证是GMP管理的理论基础，它贯穿于药品开发研究、厂房设施建设、设备安装、仪器测试、生产工艺以及上述过程和方法的变更等活动中。工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。即通过验证，证明被验证的产品工艺处于“受控状态”。

1.3.1?一般工艺验证方法

（1）基于产品知识、工艺知识、法规和公司质量要求；

（2