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模块三：工艺优化03——绿色合成化学品研发过程中的分析

产品开发制备工艺选择的目的是通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况，设计或选择合理的制备路线。——对于新的合成产品，根据其结构特征，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素，确定合理的合成路线；或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道进行综合分析，确定适宜的合成方法。——对于结构已知的药物，通过文献调研，对有关该产品制备的研究情况进行全面的了解；对所选择的路线从收率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合工业化生产等方面进行综合分析比较，选择合理的合成路线。若为创新路线，应与文献报道路线进行比较。

产品开发思路（1）合成路线的选择与设计要有依据；（如果是创新的全新化学结构的产品，应说明创新的依据和原理，如是仿制的产品，则应提供几种不同文献路线，进行分析对比，详述所采用路线的理由，如何改进和改进依据）（2）合成路线的评价是以保证产品质量稳定为目的，重点强调工艺路线选择与设计的可行性（如原料是否易得，合成步骤的长短，收率的高低，反应条件是否能工业化）、可控性（反应条件是否温和、易控）、稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）、先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）、合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）（3）起始原料、试剂和有机溶剂要有标准；（4）合成中间过程要进行控制。对所采用工艺路线，要提供工艺流程图。要详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。中间过程的控制包括：对中间体的控制和对工艺条件的控制。（5）有机溶媒残留量的检测；（6）工艺的研究要强调优化与放大工艺研究，应包括实验室阶段及中试放大部分。

改进反应物浓度与配料比——对于已有的反应物配料比改进，一般以反应中比较稳定原料的为主原料，不稳定的作为辅原料，反应物配料比的经验性选择比例为1.0:2~3.0的摩尔比。改进过程中，一般固定主原料投入量，改变辅原料的投入量。——对于新反应，拟定反应物浓度和配料比的经验性规则为：使用2%~10%的反应物浓度和1.0：1.1的摩尔比，作为试探性反应条件。产品开发思路——改进反应条件改进反应催化剂——对于许多化学反应，反应完成后必须及时停止反应，并将产物立即从反应系统中分离出来。否则反应继续进行可能使反应产物分解破坏，副产物增多或发生其他复杂变化，使收率就会降低、产品质量下降。另一方面，若反应未达到终点，过早地停止反应，也会导致类似的不良效果。同时必须注意，反应时间与生产周期和劳动生产率有关。

改进反应温度和压力——常用类推法选择反应温度，即根据文献报道的类似反应的反应温度初步确定反应温度，然后根据反应物的性质做适当的改变，如与文献中的反应实例相比，立体位组是否大了，或其亲电性是否小了等，综合各种影响因素，进行设计和试验。——如果是全新反应，不妨从室温开始，用薄层层析法追踪发生的变化，若无反应发生，可逐步升温或延长时间；若反应过快或激烈，可以降温或控温使之缓和进行。当然，理想的反应温度是室温，但室温反应毕竟是极少数，而冷却和加热才是常见的反应条件。——常用的冷却介质有冰/水、冰/盐、干冰/丙酮和液氮。从工业生产规模考虑，在0℃或0℃以下反应，需要冷冻设备。加热温度可通过选用具有适当沸点的溶剂予以固定，也可用蒸汽浴、控温油浴将反应温度恒定在某一温度范围。如果加热后再冷却或保温一定时间，则反应器须有相应的设备条件。产品开发思路——改进反应条件

改进反应时间——对于许多化学反应，反应完成后必须及时停止反应，并将产物立即从反应系统中分离出来。否则反应继续进行可能使反应产物分解破坏，副产物增多或发生其他复杂变化，使收率就会降低、产品质量下降。另一方面，若反应未达到终点，过早地停止反应，也会导致类似的不良效果。同时必须注意，反应时间与生产周期和劳动生产率有关。改进反应溶剂和重结晶溶剂——首先要求溶剂的不活泼性。尽管溶剂分子可能是过渡状态的一个重要组分，并在化学反应过程中牵涉很广，但总的来说，还是不要让它产生干扰。这就是说，不要在反应物、试剂和溶剂之间产生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反应，即在化学变化或在重结晶的条件下，溶剂应是惰性(稳定)的。溶剂还是一个稀释剂，它可以帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布．增加分子间碰撞和接触机会，从而加速反应进程。产品开发思路——改进反应条件

绿色合成工艺绿色合成：是指化学反应和过程以“原子经济性”为基本原则，即在获取新物质的化学反应中充分利用参与反应的每个原料原子，实现“零排放”。开发“原子经济”反应：理想中的原子经济反应是原料