第二章药物设计原理和方法.pptVIP

2.前药设计的目的与方法前药设计的主要目的是为了改变药物的物理化学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度；提高药物对靶部位作用选择性；去除或降低毒副作用；改善药物的不良气味等。第62页，共120页，星期日，2025年，2月5日前药设计的中心问题是选择恰当的载体和原药中键合载体分子的最适宜官能团，使在生物体内经酶或非酶水解能释放出原药分子，并根据机体组织中酶、受体、pH等条件的差异，使原药的释放有特异性。大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。第63页，共120页，星期日，2025年，2月5日在前药设计时一般应考虑以下因素：1、原药分子与载体的键合一般是共价键，原药与载体的键合部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。由于大多数前药在体内主要经酶（如各种酯酶或酰胺酶）水解而释放原药分子。因此，应注意前药在体内的活化机理。2、前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简单易行。第64页，共120页，星期日，2025年，2月5日3、载体分子应无毒性或无生理活性，且廉价易得。4、前药应当在体内能定量地转化成原药，而且有足够快的反应动力学，以保证作用部位生成的原药有足够的有效浓度，并且应尽量降低前药的直接代谢失活。第65页，共120页，星期日，2025年，2月5日方法:

利用母体药物和相应载体中的-COOH、-OH、-NH2功能基相互成酯或酰胺等

常见的形式：

R-COOR’，R-OOCR’，R-CONHR’，R-NHOCR’

注意：

载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有协同作用的载体。第66页，共120页，星期日，2025年，2月5日3.前药原理在新药设计中的应用

1）改善药物的体内动力学特性其方法主要有：①通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和长效化．②通过引入保护性载体，掩蔽结构中易变化的功能基团，以增强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓．③通过引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度。第67页，共120页，星期日，2025年，2月5日a.促进药物的吸收药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极性大、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常用手段。许多青霉素类药物当口服给药时吸收不完全，它们的疏水性脂可用于改善吸收，青霉素类简单的脂肪酸酯在体内是无活性的，活化了的酯需要从无活性的前药酯释放活性青霉素。第68页，共120页，星期日，2025年，2月5日氨苄西林（20-60%）巴氨西林（2-5倍）匹氨西林肽氨西林第69页，共120页，星期日，2025年，2月5日R＝COOH 诺氟沙星R＝CHO 醛基前药副作用低,耐受性大大提高第70页，共120页，星期日，2025年，2月5日贝那普利拉分子极性太大影响口服吸收贝那普利在体内代谢水解游离出原药，可增加与ACE的结合能力而发挥强效作用。第71页，共120页，星期日，2025年，2月5日值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收的前药时，同时要保证前药有足够的水溶性，否则口服生物利用度会受到很大影响。另一方面，必须注意载体潜在的毒性。最近，酯类前药中常用的新戊酸被证明与某些毒性有关；由亚甲基相连的双酯前药水解时可释放有毒性的甲醛，某些载体可增加原药分子的手性数而导致活性的改变。第72页，共120页，星期日，2025年，2月5日b.增加水溶性水溶性差的药物不仅影响其经皮给药或口服生物利用度，而且不便制成注射剂。第73页，共120页，星期日，2025年，2月5日第74页，共120页，星期日，2025年，2月5日甲硝唑磷酸酯钾盐无环鸟苷甘氨酸酯地塞美松地塞美松磷酸钠第75页，共120页，星期日，2025年，2月5日伐他昔布口服生物利用度低，静脉注射给药会引起剧痛和注射部位炎症。帕瑞昔布显著增加水溶性（约15mg/mL）和生物利用度，口服给药后经肝脏首过效应消除丙酰基而释放出原药。第76页，共120页，星期日，2025年，2月5日紫杉醇高效微管稳定剂，用于癌症的治疗。尽管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性（0.004mg/mL）妨碍了它的临床应用。人们设计了水溶性前药（1.2mg/mL），以提高其水溶性。第77页，共120页，星期日，2025年，2月5日c.提高稳定性，延长作用时间对于易被机体迅速代谢消除的药物，可