癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子课件.pptxVIP

1;2;生長因數(growthfactor);;一、生長因數的分類和功能;（二）生長因數的功能;7;8;9;10;胞內相關蛋白質被磷酸化;12;13;14;腫瘤的發生除了與癌基因的異常活化以及腫瘤抑制基因的異常失活密切相關外，其與生長因數及其受體的高度活化亦緊密相關，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的過度表達能導致相應的腫瘤發生。;myc、fos的啟動促平滑肌細胞增生；

p53低表達或突變。;17;18;癌基因

Oncogenes;基因組內正常存在的基因，其編碼產物通常作為正調控信號，促進細胞的增殖和生長。癌基因的突變或表達異常是細胞惡性轉化（癌變）的重要原因。;癌基因最早在可導致腫瘤發生的病毒中被鑒定。後來的研究發現，這些基因原本就存在於大部分生物的正常基因組中，因而癌基因又被稱為細胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在於病毒中的被稱為病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）。;凡能編碼生長因數、生長因數受體、細胞內生長信號轉導分子以及與生長有關的轉錄調節因數等的基因。;1.廣泛存在於生物界;24;25;26;功能上相關的癌基因家族分類;28;29;30;31;類別;癌基因最早發現於逆轉錄病毒中。1911年，F.Rous醫生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀50年代才得到實驗證實，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）。;調節和

啟動轉錄;病毒癌基因v-src來源於宿主細胞的C-SRC基因;36;（一）獲得啟動子與增強子;38;（二）基因擴增;40;（三）點突變;42;（四）染色體易位;44;染色體15--PML;出現新的表達產物

出現過量的正常表達產物

出現異常、截短的表達產物;作用於細胞膜上的受體系統或直接被傳遞至細胞內，通過蛋白激酶活化轉錄因數，引發一系列基因的轉錄啟動。;（二）跨膜的生長因數受體：;非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產物)。;（四）核內轉錄因數;51;原癌基因BRAF所編碼的蛋白質屬於絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號通路的重要組成分子，在調控細胞增殖、分化等方面發揮重要作用。;HER2是表皮生長因數受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能啟動下游信號通路，從而促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。;慢??粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發生易位，從而融合產生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質Bcr-Abl具有持續活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進細胞增殖，並增加基因組的不穩定性。;55;腫瘤抑制基因

tumorsuppressorgene;腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene);早在20世紀20年代，T.Boveri就提出正常細胞中存在特異的抑制細胞增殖的因素，並假定與染色體有關。

20世紀60年代，H.Harris開創了雜合細胞的致癌性研究

A.Knudson在研究視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病學中發現RB;細胞雜交試驗;;61;62;;64;65;p53在轉錄水準上，不變化；mRNA不變。;67;68;2.引起細胞週期停滯（Cellgrowtharrest);但是，既不能引起細胞細胞衰老；

也不能引起細胞週期停滯；

不能引起細胞程式死亡的p53敲進（knockin）小鼠，

p53照常抑制腫瘤發生;p53引起細胞鐵依賴程式死亡（Ferroptosis）。

可能是p53在生理條件下抑制腫瘤的機制。;（三）PTEN;;PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細胞的生長;PTEN不僅僅在腫瘤中有重要功能；在發育，器官形成等等方面都有重要作用。

PTEN調節主要是轉錄水準；也有翻譯後修飾。蛋白質水準幾乎不變。;76;第四部分;78;Sustainingproliferativesignaling;80;81;82;83;生命活動從細胞，組織器官，到人體，是一個多層次，多維度的動態調節的網路。;;從基因角度認識結腸癌的發生和發展;87;本章重點;89;90;91;92