ABCB4基因表达异常与胆囊胆固醇结石形成的分子关联解析.docxVIP

ABCB4基因表达异常与胆囊胆固醇结石形成的分子关联解析

一、引言

1.1研究背景

胆囊胆固醇结石是消化系统的一种常见病与多发病，严重危害人类的身体健康。近年来，随着人民生活水平的提高，胆囊结石的发病率呈上升趋势，严重影响人体健康及生活质量。据报道，西方国家成年人胆石症的发病率达15％-20％，我国的发病率为7％-10％，而70％-80％的胆囊结石为胆固醇结石。大多数的胆囊结石患者没有明显的临床症状，40%的患者在40岁以后出现临床症状以及严重的并发症，需行手术治疗。

胆囊胆固醇结石的危害不容小觑。它不仅会引发腹部疼痛、食欲不振、恶心呕吐等身体不适，特别是在进食油腻食物或饱餐后，这些症状会严重影响患者的日常生活质量。更为严重的是，胆囊胆固醇结石可能导致急性胆囊炎，当结石刺激胆囊壁或嵌顿于胆囊管，引起胆囊管梗阻时，就会引发急性胆囊炎，情况严重时甚至会导致胆囊穿孔，危及患者生命。胆囊结石有时还会排出胆囊掉入胆管，引发梗阻性胆管炎、胰腺炎等，这些并发症同样可能对患者的生命健康造成严重威胁。长期存在的胆囊结石还会增加胆囊癌的发病风险，早期胆囊癌一般没有明显症状，一旦出现症状往往已是晚期，预后较差，给患者和家庭带来沉重的负担。

目前，关于胆囊胆固醇结石的发病机制较为公认的主要有以下三点：胆汁内胆固醇的过饱和，即肝脏胆固醇代谢的来源及去路不平衡，致使胆固醇合成增多，转运出减少；胆汁胆固醇单水结晶形成的成核学说，胆石的形成与否取决于促／抑成核因子活性的强度比，促成核因子活性超过抑成核因子有助于胆固醇结石的形成，反之则会抑制结石形成；胆囊功能异常，胆囊粘膜具有分泌、吸收、浓缩的作用，胆囊粘膜受刺激分泌具有促成核作用的粘糖蛋白是形成胆泥的物质基础，胆囊动力障碍致使胆囊内胆汁排空受阻，胆汁淤积形成胆泥，促进结石形成。然而，其确切的病因尚不十分清楚，因此，深入研究其准确的发病原因，对有效预防和治疗本病有着重大意义。

近些年来，有关基因、细菌感染、胆囊动力等方面成为研究的热点。其中，ABCB4基因作为影响胆固醇代谢的相关蛋白编码基因，受到了广泛关注。ABCB4基因编码的蛋白是一种磷脂酰胆碱易位酶，可以将磷脂酰胆碱转移人胆汁，乳化胆汁中的胆盐，保护胆管上皮免受胆盐损伤。当ABCB4基因变异时，磷脂和胆盐构成的混合微胶粒无法形成，胆盐游离造成胆汁淤积，实验推测磷脂的减少可导致微胶粒的不稳定，促进了胆固醇结晶形成结石。因此，探讨ABCB4基因与胆囊胆固醇结石的关系，对于揭示胆囊胆固醇结石的形成机制，寻找新的防治方法具有重要的理论和实践意义。

1.2肝细胞ABCB4基因概述

ABCB4基因，全称ATP结合盒转运体A4（ATPbindingcassettetransporterA4）基因，在人体生理过程中扮演着关键角色。其定位于人类第7条常染色体长臂2区1带1亚带（7q21.1），从第85,566,809bppter处起始，在第85,642,313bppter处终止，全长共有75,504个碱基，跨越74kb的DNA区域，包含28个外显子，这些外显子平均长度为145bp，长度范围在55-259bp之间，其中27个外显子具有编码序列。第一外显子含有一个26bp的非翻译的CpG富含序列，该序列在ABCB4cDNA中占据重要部分。第二个外显子起始位置相当于ATG起始密码子中腺嘌呤的位置。其编码的蛋白含有12个跨膜结构域，其中8个由分离的外显子编码，跨膜结构域3和4的N-末端那半与它们的同源对应物9和10的C-末端那半共享一个外显子，细胞质的核苷结合位点各自由三个外显子编码（外显子12、13、14和25、26、27），外显子28编码C-末端的68个氨基酸，并被一个由55个多聚核苷A组成的尾所延伸。绝大部分的内含子在密码子之间中断编码的外显子，属于O型内含子，不过外显子2、5、6、8的N-末端和外显子22、23的C-末端是在第二个核苷酸之后中断密码子，外显子4则是在第一个核苷酸之后中断密码子。

ABCB4基因主要在肝脏毛细胆管膜上高度表达，编码多药耐药蛋白3（multidrugresistanceprotein3，MDR3），在啮齿类动物中则编码多药耐药蛋白2（MDR2）。除了在肝脏的肝细胞小管膜上分布外，在心肌细胞、骨骼肌细胞和脾脏B淋巴细胞区也有较低程度的表达，但在这些组织中ABCB4基因表达水平较低，可能与未检测到ABCB4Pgp的表达相关。另外，研究发现ABCB4基因在人的正常胎盘上也有表达，并且在妊娠晚期ABCB4基因