自噬基因Beclin 1在喉鳞状细胞癌中的表达及临床意义探究.docxVIP

自噬基因Beclin1在喉鳞状细胞癌中的表达及临床意义探究

一、引言

1.1研究背景与目的

喉癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着患者的健康，其组织来源于喉黏膜上皮组织，而喉鳞状细胞癌（laryngealsquamouscellcarcinoma，LSCC）又是喉癌中最常见的类型。近年来，喉鳞状细胞癌的发病率呈上升趋势，且发病机制不甚明确，这给临床治疗带来了巨大挑战。尽管目前在喉癌的治疗上取得了一定进展，包括手术、放疗、化疗等多种手段，但患者的总体生存率和生活质量仍有待提高。因此，深入研究喉鳞状细胞癌的发病机制，寻找新的诊断标志物和治疗靶点，对于改善患者的预后具有重要意义。

自噬是细胞内一种重要的生物学现象，它参与了细胞内物质的循环及再利用、受损细胞器的清除等过程，在维护细胞内环境稳态方面起着关键作用。自噬现象几乎存在于所有的物种，与细胞的生长、增殖，以至肿瘤的发生过程关系密切。细胞自噬是体内多余的蛋白质和亚细胞成分在溶酶体降解的复杂的催化过程，是正常细胞的功能。自噬性细胞死亡有别于凋亡（I型程序性死亡），因而被称为Ⅱ型程序性死亡。自噬调控机制的失调与多种疾病的发生发展有关，如神经变性性疾病、自身免疫病、恶性肿瘤、衰老、病原微生物感染、肌细胞功能失调等。近年来自噬与肿瘤的关系引起了广泛的关注，对于自噬在肿瘤中的表达情况和在肿瘤发生中的作用，以及在不同器官肿瘤，或者同一器官不同类别肿瘤，甚至同一肿瘤的不同发展阶段的表达情况，各研究结果报道不一致。在肿瘤发展的早期，自噬抑制肿瘤的形成，此时阻碍自噬导致癌前病变的发展，自噬相关基因在多种恶性肿瘤中存在着单染色体缺失，相对表达量相应减少。自噬在肿瘤的发生过程中的主要作用体现在：自噬通过调节细胞内过氧化物浓度，改变体内蛋白代谢紊乱状态、保持内环境稳定、抑制肿瘤的形成；自噬功能降低则会增加氧化应激，增加致瘤性突变的积累。自噬现象贯穿于真核细胞正常生长增殖和病理生理过程，对细胞的作用具有双重性，在疾病进展的不同阶段，或者细胞周围环境发生变化和治疗干预措施的不同时，对细胞会产生不同的影响。

Beclin1基因也称BECN1基因，是酵母ATG6的同系物，也是哺乳动物参与自噬的特异性基因。1998年Liang等在致死性Sinbis病毒性脑炎的大鼠中发现一种分子量为60ku的蛋白质，他们将编码这种蛋白质的基因命名为beclin1。1999年Aita等发现编码该蛋白的基因位于人染色体17q21。大量研究表明Beclin1不仅参与自噬体的形成，还可通过调节自噬活性对肿瘤发生、发展起着重要作用，目前，Beclin1已被确定为一个新的候选抑癌基因。在多种肿瘤中，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等，都发现了Beclin1基因的异常表达，且与肿瘤的发生、发展、预后等密切相关。然而，自噬基因Beclin1在喉鳞状细胞癌中的表达情况及其与喉鳞状细胞癌发生发展的关系尚不完全清楚。

本研究旨在探讨自噬基因Beclin1在喉鳞状细胞癌组织中的表达情况，并分析其与喉鳞状细胞癌临床病理参数（如临床分期、肿瘤发生部位、病理分级和淋巴结转移等）之间的关系，以期为喉鳞状细胞癌的发病机制研究提供新的理论依据，为其早期诊断、治疗及预后评估提供潜在的分子靶点。

1.2国内外研究现状

在喉鳞状细胞癌的研究领域，国内外学者都进行了大量的工作。国外方面，早在多年前就开始关注喉鳞状细胞癌的发病因素，明确了吸烟、饮酒、喉咽返流等是其重要的危险因素。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，对喉鳞状细胞癌的研究深入到了基因层面。如通过全基因组关联研究（GWAS），鉴定出了中国人群中喉鳞状细胞癌的3个易感基因位点，这一成果发表在国际权威学术刊物《自然?遗传学》杂志上，极大地推动了对喉癌发病机制的理解。

国内对于喉鳞状细胞癌的研究也在不断深入。从临床病理特征来看，有研究回顾性分析了179例喉鳞状细胞癌患者，发现男女比例为21.4∶1，60-79岁年龄段高发，主要临床表现为声嘶、咽痛及咽部异物感，原发部位以声门型多见，部分患者伴有颈部淋巴结转移。在分子遗传学研究方面，多位学者应用原位杂交技术、流式细胞术等分析头颈部鳞癌，发现DNA含量异常和非整倍体细胞可作为判断早期喉癌的指标之一，癌基因及抑癌基因如p53基因的异常是喉癌发生的重要因素及早期信号。

自噬基因Beclin1的研究在国内外也取得了一定进展。国外研究发现，Beclin1基因位于人染色体17q21，作为酵母ATG6的同系物，是哺乳动物参与自噬的特异性基因。在多种肿瘤中，如乳腺癌、卵巢癌等，Beclin1基因存在异常表达，且与肿瘤的发生、发展密切相关