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基于结构的HIV-1整合酶链转移抑制剂虚拟筛选：方法、成果与展望

一、引言

1.1研究背景与意义

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS），自1981年被首次发现以来，已在全球范围内造成了严重的公共卫生危机。其病原体人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus，HIV）主要攻击人体免疫系统中的CD4+T淋巴细胞，使人体逐渐丧失免疫功能，进而引发各种机会性感染和肿瘤。据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）数据显示，截至2021年，全球HIV感染者总数已达4000万，2023年新增感染者130万，死亡人数达63万。尽管近年来在抗逆转录病毒治疗（ART）等方面取得了一定进展，使得HIV相关死亡率有所下降，但艾滋病依然是全球范围内亟待解决的重大健康问题。

HIV-1是导致艾滋病的主要病原体，在HIV的生命周期中，HIV-1整合酶（HIV-1Integrase，IN）起着至关重要的作用。该酶由病毒的3端pol基因编码，是一种含288个氨基酸残基的蛋白质，分子量约为32000。其结构可分为核心区域、N端结构域和C端结构域三个部分。核心区域（第50-211个氨基酸残基）包含对催化活性必需的3个酸性残基（DDE基序），是核酸内切酶和聚核苷酸转移酶酶切位点，其中Asp64、Asp116和Glu152为酶的活性中心；N端结构域（第1-49个氨基酸残基）形成HHCC基序，结合锌离子形成锌指结构，能促进整合酶的四聚化并增强催化活力；C端结构域（第212-288个氨基酸残基）与DNA发生非特异性结合，对整合酶的二聚化或多聚化十分重要。在病毒复制过程中，HIV-1整合酶首先特异性地在病毒的长末端重复（LongTerminalRepeat，LTR）3末端各切掉2个核苷酸，暴露出3-CA末端，随后随机切割宿主DNA产生一个交错切口，最后将病毒DNA的3端与宿主DNA的5端连接起来，完成整合过程，使病毒DNA整合到宿主细胞染色体中，随染色体的复制而复制。这一过程是HIV-1病毒复制的关键步骤，若能有效抑制HIV-1整合酶的活性，特别是其链转移活性，就能阻止病毒基因组整合入宿主细胞基因组，从而阻断病毒的复制和传播，为艾滋病的治疗提供关键的靶点。

目前，临床上已有多种抗HIV药物，如核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等，但这些药物存在耐药性、副作用等问题，长期使用的效果和安全性受到一定限制。而HIV-1整合酶抑制剂作为一类新型抗HIV药物，为艾滋病治疗带来了新的希望。然而，现有的整合酶抑制剂也并非完美，如部分药物的疗效仍有待提高，且长期使用可能引发不良反应，因此开发更为有效的HIV-1整合酶链转移抑制剂具有迫切的需求。

虚拟筛选技术作为药物研发的重要手段，能够利用计算机算法和分子对接技术，在庞大的化合物数据库中快速筛选出与目标蛋白具有潜在结合能力的小分子化合物，大大提高了药物研发的效率，降低研发成本。通过基于结构的虚拟筛选方法针对HIV-1整合酶链转移活性位点进行筛选，有望发现新型的、具有高效低毒特性的抑制剂，为艾滋病的治疗提供新的药物候选分子，对改善艾滋病患者的生存质量、控制艾滋病的传播具有重要的现实意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在HIV-1整合酶链转移抑制剂的研究领域，国内外科研人员已开展了大量工作，并取得了一系列成果。

国外方面，早期对HIV-1整合酶的研究聚焦于其结构与功能解析。如通过X射线晶体学、核磁共振等技术，深入揭示了HIV-1整合酶的三维结构，包括核心区域、N端结构域和C端结构域的精细结构特征，以及各结构域在酶催化活性、底物结合和多聚化过程中的作用机制，为后续抑制剂的设计提供了坚实的结构基础。在抑制剂研发方面，美国默克公司率先取得突破，开发出二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂L-708906和L-731988，这类化合物能够特异性地抑制整合酶的链转移活性，是首次报道的选择性作用于整合酶的抑制剂，开启了HIV-1整合酶抑制剂研发的新篇章。此后，众多科研团队和制药公司围绕整合酶链转移活性位点，运用虚拟筛选、高通量实验等技术，对大量化合物库进行筛选。例如，利用分子对接技术将小分子化合物与整合酶活性位点进行虚拟对接，预测化合物与酶的结合亲和力，快速筛选出潜在的抑制剂，在此基础上进行优化和改造，不断发现具有更好活性和选择性的新型抑制剂。同时，一些新型的抑制剂作用机制也被不断探索，如通过干扰整合酶与辅助