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PIs治疗多发性骨髓瘤相关心脏毒性的机制及防治措施

多发性骨髓瘤属于恶性浆细胞克隆性疾病，是血液系统中第二常见的恶性肿瘤，占肿瘤疾病的约1%和血液系统癌症的13%，且近年发病率呈现上升趋势。随着近些年蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物以及自体造血干细胞移植的发展，其极大地改善了骨髓瘤患者的疗效和预后，其中PIs的应用具有重要意义。而在长期的临床工作中，观察到应用PIs的MM患者可出现新发高血压、心功能不全、心律失常及缺血性心脏病等心脏疾病，尤其是使用卡非佐米的患者，为此推断PIs的使用可增加心血管不良事件的发生概率。由于心脏毒性终点的定义存在显著的异质性，临床试验中排除了心血管高风险患者，以及检测和治疗PIs相关CVAEs的方法各不相同，因此缺乏足够的循证医学数据阻碍了PIs相关CVAEs规范化诊疗。本文对使用PIs诱发的心血管疾病的相关机制及应对措施进行综述。

前言

多发性骨髓瘤是一种以骨髓中浆细胞异常增生为特征的浆细胞肿瘤，其主要特征是血液和（或）尿液中产生单克隆免疫球蛋白并造成组织器官功能障碍，常见的临床症状有高钙血症、肾功能不全、贫血及骨质破坏等。蛋白酶体抑制剂作为MM的一线治疗药物，其显著提高了MM患者的总生存率，但目前研究发现PIs的使用可增加心血管不良事件的发生概率。本文就有关PIs导致CVAEs的相关机制、CVAEs的预防、早期检测和治疗的研究进展进行综述，以期为临床对该病的诊治提供参考。

01PIs的抗MM作用机制

骨髓瘤细胞依赖蛋白酶体产生高周转率的免疫球蛋白，以便移除错误折叠或损伤的蛋白质，维持细胞稳态，从而促进细胞存活、增殖和（或）抑制细胞死亡。PIs通过下述3种机制发挥作用：1）抑制转录调节因子NF-κB的激活；2）诱导JNK介导的凋亡程序；3）内质网中错误折叠蛋白负荷的增加和未折叠蛋白反应的抑制共同作用导致细胞凋亡。

02PIs相关CVAEs机制

2.1?PIs有关心脏舒缩功能障碍和高血压的发病机制

研究发现，PIs通过激活钙调素-活化T细胞核因子通路增加抑癌基因水平，并抑制汇丝氨酸/苏氨酸激酶活性，促进心肌细胞凋亡，诱导代偿性的心肌肥大、左心室扩张，进而导致心力衰竭；PIs可以使血管内皮对一氧化氮和乙酰胆碱的反应降低，导致血管痉挛，增加心脏后负荷。基于此，长期使用PIs会增加心衰、缺血性心脏病和高血压的发生风险。?

2.2?PIs导致心率失常的机制

在生理条件下，TLR3依赖的心脏复极直接调节瞬时外向钾通道（ITO）Kv4.2/4.3亚基的蛋白降解，从而维持正常的心脏电生理稳定。而PIs可能促进Kv4蛋白以泛素-蛋白酶体依赖的方式降解而导致QT间期延长，且可以抑制CAV1.2通道蛋白降解，导致Ca2+依赖式Ca2+释放增加，增加心律失常的风险。?

2.3?PIs导致微血管病变的机制

PIs诱导蛋白酶体功能障碍增加血管壁细胞中蛋白质组的不稳定性，导致管壁细胞过早衰老、细胞周期阻滞和细胞凋亡。此外，PIs还可通过抑制NF-κB通路降低血管内皮生长因子的生成，导致潜在血栓性微血管病变的发生。?

2.4?PIs导致肺动脉高压的机制

PIs相关的肺动脉高压的发生与高炎症因子在局部肺动脉蓄积以及诱发内质网应激有关。?PIs通过阻断20s蛋白酶体的β蛋白水解亚基，导致产生大量折叠错误的蛋白质，从而引发内质网应激，激活蛋白激酶R样内质网激酶通路，其可使下游因子激活，从而抑制蛋白合成，管壁细胞增殖受阻，血管管壁老化。另外，PIs可抑制NF-κB中p50-p50同源二聚体对促炎基因转录的负性调控作用，降低抑炎因子的表达，使得大量细胞因子蓄积[10]，并抑制内皮一氧化氮合酶活性，减少一氧化氮生成，最终导致血管痉挛收缩，增加肺动脉压。?

03PIs联合用药相关CVAEs的发生机制

多药联合治疗是MM的主要治疗方案，其中蒽环类药物在杀伤癌细胞的同时可导致肌节退化、线粒体肿胀、肌质网的液泡降解，最终导致心肌细胞死亡。免疫调节剂可促进高浓度的炎症因子产生导致内皮细胞损伤，因此这两类药物在与PIs联合用药时增加高血压、冠状动脉疾病及心衰的发生率。同时，IMiDs能够促进中性粒细胞胞外诱捕网形成，促进凝血酶的形成，改变内皮细胞表面促凝和抗凝蛋白之间的平衡，从而导致静脉血栓形成。此外，来那度胺和地塞米松同时使用时，可刺激细胞间黏附分子、纤溶酶原激活物抑制剂-1和VEGF的产生，导致纤维蛋白原、p-选择素和同型半胱氨酸的增加，促进血管硬化和血栓形成。?

04PIs药物导致心脏毒性的表现

4.1?硼替佐米对心血管的毒性作用

硼替佐米是第1代PI，其相关CVAEs常发生于治疗后的前3个月具有多种心血管危险因素的人群。在动物实验中，长期接受硼替佐米的健康猪和主动脉横缩小鼠出现了左心室肥厚、主动脉缩窄及心力衰竭的表