CD8 T细胞通过IFN-γ参与白癜风黑素细胞铁死亡的研究.pdfVIP

摘要

白癜风（Vitiligo）是一种由黑素细胞的破坏引起的获得性慢性皮肤色素脱失

症，其特征是在人类皮肤的多个部位出现白色斑点或斑块。目前，白癜风的发病机

制尚未阐明，但有证据表明与自身免疫反应和黑素细胞的功能异常有关。氧化应激

被认为是白癜风发生的最关键的诱因之一，过量活性氧（ROS）产生和细胞抗氧化

防御平衡的紊乱，可以导致脂质过氧化物积累，这或许会诱导白癜风中黑素细胞的

铁死亡。铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖于铁和ROS，以脂质过氧化为特征的非

凋亡调控的细胞死亡方式。当细胞的内源性抗氧化状态受损时，它会被触发，使脂

质ROS积聚，并损害细胞膜结构，从而导致细胞死亡。在病理生理机制方面，铁死

亡参与多种皮肤免疫疾病的发生发展，各种皮肤疾病具备铁死亡特征，如与铁代谢

紊乱和脂质过氧化物积累相关的氧化应激。因此，探究白癜风中存在的铁死亡，深

入了解铁死亡与黑素细胞功能异常的潜在联系可以为阐明白癜风的发病机制并开

发新的治疗方法提供新的思路和理论指导。研究通过收集白癜风临床样本及细胞

生物学实验，得出的主要实验结果和结论如下：

（1）白癜风中铁死亡通路异常表达

为了探究白癜风中的铁死亡现象和免疫浸润，首先使用了白癜风患者皮损组

织进行免疫荧光染色，结果发现白癜风患者皮肤中，白斑区域与正常区域相比，

FTH和GPX4的表达降低，ACSL4的表达增加，尤其是在黑素细胞中上升显著，这

有利于铁死亡的发生。并且CD8+T细胞向表皮迁移，出现免疫浸润现象。同样，在

白癜风进展期和稳定期患者的血液样本中，铁死亡标志基因FTH、ACSL4和TFRC

也出现显著性改变。这证明了白癜风中确实存在铁死亡现象。铁死亡标志物的改变

可能是由于氧化应激和铁代谢改变而引起的，这种改变可能与白癜风病理生理机

制有关。

（2）氧化应激诱导黑素细胞发生铁死亡

为了探究白癜风中黑素细胞的铁死亡机制，使用白癜风原代黑素细胞（VtMCs）

进行体外实验，发现VtMCs响应铁死亡诱导剂Erastin的刺激，该通路中关键分子

FTH、GPX4、ACSL4、TfR和NCOA4的表达异常，而具有抗氧化、抗炎作用的中

药单体黄芩苷可以挽救Erastin诱导的铁死亡通路的改变。同时，外源氧化应激条件

（HO）也可以诱导VtMCs铁死亡标志物FTH和GPX4表达降低，ACSL4、TfR和

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NCOA4的表达增加，并且可以增加细胞内ROS、脂质ROS和Fe2+含量，降低还原性

谷胱甘肽含量，导致黑素细胞铁死亡。此外，Erastin和HO还可以下调黑素合成相

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关蛋白TRP-1、TRP-2、MITF和Melan-A，引起VtMCs黑素生成障碍。然而，HO

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诱导VtMCs铁死亡可以受到铁死亡抑制剂Ferrostatin-1的挽救。因此，通过抑制或阻

断铁死亡的方式或能起到挽救白癜风中黑素细胞的作用。

（3）CD8+T细胞产生的IFN-γ促进黑素细胞铁死亡

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为了探究白癜风中铁死亡和自身免疫的关系，将黑素细胞与CD8T细胞共培

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养，结果发现，CD8T细胞可以使VtMCs线粒体形态发生改变，与对照组相比，共

培养组具有更低的GSH含量和更高的Fe2+含量。此外，共培养后，VtMCs中铁死亡

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标志蛋白和黑色素生成相关蛋白的表达发生改变，这说明CD8T细胞可以促进黑

素细胞铁死亡和抑制黑色素的生成。Transwell迁移实验的结果显示，含HO或IFN-

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γ的黑素细胞培养基，更易诱导CD8T细