Chemerin在有氧运动增加肥胖小鼠GLP-1分泌中的作用及机制.pdfVIP

中文摘要

研究目的：

肥胖导致胰岛β细胞功能紊乱，葡萄糖刺激下的胰岛素分泌障碍，是2型

糖尿病（T2DM）的主要危险因素。胰岛β细胞功能受损主要表现为胰岛β细胞

数量锐减、分泌胰岛素的能力下降，引起体内血糖血脂异常。运动可以改善胰

岛β细胞功能，但其分子机制未被阐明。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠道内分泌L细胞分泌的肠促胰素，主要

发挥促进胰岛β细胞合成及分泌胰岛素，提升β细胞存活率（促进细胞增殖，

抑制其凋亡）、改善β细胞功能等作用，为运动降低血糖和防治肥胖、糖尿病等

的机制研究提供了一个新视角。运动对肥胖及T2DM患者的空腹及餐后GLP-1

水平有调节作用，表现在多种运动方案可以增加多个年龄段肥胖和T2DM患者

的总体或活性GLP-1水平。然而，运动调控肥胖GLP-1分泌的相关研究多关注

运动对食欲的影响，很少有研究同时检测胰岛β细胞功能相关指标。因此，本

研究拟明确有氧运动是否促进肥胖小鼠GLP-1分泌、并改善胰岛β细胞功能。

此外，运动调控GLP-1分泌的机制也未被阐明。本课题组前期研究表明，6

周有氧运动对糖尿病小鼠结肠GLP-1的mRNA及蛋白水平的增加作用及对胰岛

组织结构的改善作用可以被外源补充脂肪因子Chemerin逆转。血清及组织

Chemerin水平的增加与肥胖及肥胖相关代谢疾病的严重程度密切相关。运动改

善肥胖或T2DM患者或大小鼠糖脂代谢的作用，与运动降低血清和组织的

Chemerin水平相关。GLP-1和Chemerin在肥胖发展的多种机制中联系密切、作

用相反，包括已知的认识（如调节胰岛素分泌、糖脂代谢和食欲）和一些新见

解（脂肪组织巨噬细胞极化、白色脂肪褐变及产热）等。因此，本研究另一目

的是探究有氧运动是否通过“降低Chemerin”来促进肥胖小鼠GLP-1分泌以及

Chemerin是否抑制GLP-1分泌。

此外，结肠中存在Chemerin表达，Chemerin可调控炎症性肠病（IBD），

IBD患者及动物模型均表现出肠内分泌细胞数量和及GLP-1分泌的改变。因此，

我们推测Chemerin影响GLP-1分泌的机制可能与其调控结肠组织炎症及细胞凋

亡有关。本研究还有一目的是探究有氧运动引起的Chemerin减少对肥胖小鼠

GLP-1分泌的调控是否与其减轻结肠炎症及细胞凋亡有关。

研究方法：

第一部分实验：明确有氧运动是否促进肥胖小鼠GLP-1分泌，并改善胰岛

β细胞功能

6周龄健康雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组（n=16）和肥胖造模组

（n=19）。正常对照组喂养普通饲料，肥胖造模组小鼠喂养14周高脂饲料，小

鼠的体重超过普通饲料喂养小鼠体重均值的20%为肥胖建模成功小鼠。将普通

膳食喂养的小鼠随机分为正常对照组（Con，n=8）和正常对照+运动组

（Con+E，n=8）。肥胖模型小鼠随机分为肥胖组（OB，n=8）和肥胖+运动组

（OB+E，n=8）。运动组小鼠进行8周中等强度跑台运动训练。干预期间，检测

小鼠的体重、体成分，并通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）及胰岛素耐量试

验（ITT）检测葡萄糖耐量、胰岛素耐量。干预结束后，ELISA及PCR方法分

别检测小鼠的血清及结肠GLP-1水平。检测小鼠的血脂、空腹血糖（FBG）及

空腹胰岛素（FINS）水平，计算HOMA-β及HOMA-IR，以分别评估其胰岛β

细胞功能及胰岛素抵抗水平。此外，ELISA方法检测小鼠的血清Chemerin水平。

第二部分实验：有氧运动是否通过“降低Chemerin”来促进肥胖小鼠GLP-

1分泌，以及Chemerin是否抑制GLP-1分泌。

1.Chemerin全敲小鼠实验：利用Cre-loxp删除了Chemerin基因的1-3号外

显子片段，最终获得Chemerin全敲小鼠。野生型肥胖小鼠随机分为2组：肥胖

组（WT，n=8）和肥胖+运动组（EWT，n=8）。建模成功的Chemerin全敲小鼠

随机分为2组：肥胖Chemerin全敲组(KO，n=8)和肥胖Chemerin全敲+运动组

(EKO，n=8)。检测小鼠体重、体成分与能量代谢，OGTT和ITT，FBS、F