FGFR通路调控肠干细胞和宫颈癌细胞辐射敏感性的效应研究.pdfVIP

摘要

成纤维细胞生长因子（FGF）是一种能促进成纤维细胞生长的活性物质，它

可以通过与细胞膜上的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）结合，导致其受体二

聚化和受体激酶的磷酸化从而引起细胞内多种信号转导通路的激活。这些被激活

的信号通路参与调节细胞的生长和增殖以及抗凋亡等多种生物学过程。肠道上皮

作为机体更新最快的组织，其通过激活多条信号通路对自身的细胞增殖、分化和

稳态维持进行精细调控。课题组和领域内其他研究者都发现肠道上皮表达FGFR

家族的多个成员，但是由FGFR所介导的相关通路对由肠干细胞维持的肠上皮的

稳态和损伤修复效应还未充分明确。另外，对于肠道及其周围相关癌症（如结肠

癌和宫颈癌）的传统治疗通常采用高剂量放疗，由高剂量放射性损伤导致的肠炎

在进行腹部放疗的癌症（例如宫颈癌）患者中非常普遍，有50%以上的患者会出

现不同程度的急性和慢性肠道功能障碍。近年来，为了降低传统高剂量局部放疗

所带来的危害，通过低剂量局部放疗结合口服FGFR抑制剂类药物的癌症治疗方

法被广泛开发利用，其对于多种癌症（如乳腺癌）的治疗被证明有效。但目前关

于FGFR抑制剂类药物对肠道稳态及其辐射敏感性的影响效应是否显著，以及通

过口服FGFR抑制剂类药物结合低剂量腹腔辐照对肠道及其周围癌症是否具有比

较好的治疗效果还有待进一步明确。

本课题在前人对FGFR通路研究的基础上进一步研究FGFR信号通路调控肠

干细胞和结肠癌细胞以及宫颈癌细胞的辐射敏感性效应。结合相关研究将进一步

明确口服FGFR抑制剂类药物结合低剂量局部放疗对肠道及其周围癌症是否具有

较好的治疗效果。本文主要的研究内容和研究结果如下：

首先，在FGFR抑制剂野生型小鼠灌胃实验中，我们检测了不同灌胃剂量的

小鼠的多项生理指标，并通过HE及Brdu染色分析小鼠肠道的增殖能力。实验

结果显示FGFR通路调控肠干细胞稳态下增殖的效应不显著。其次，我们对小鼠

肠道组织p-MAPK蛋白进行提取和鉴定,并用qPCR和HE染色等实验手段评估

了不同处理组的小鼠肠道受到高剂量（10Gy）辐射损伤后的增殖能力。实验结

果表明FGFR通路调控肠干细胞辐射损伤后增殖能力的效应不显著。最后，我们

对结肠癌和宫颈癌细胞给药不同剂量FGFR抑制剂并给与中低剂量辐照，用qRT-

PCR，细胞克隆计数，PCNA蛋白提取和鉴定以及MTT染色等实验手段检测了不

同处理组的结肠癌和宫颈癌细胞的增殖能力，实验结果显示FGFR抑制剂给药结

合中低剂量辐照能显著抑制结肠癌和宫颈癌细胞的增殖。

本研究表明FGFR通路调控肠干细胞维持的肠道稳态和辐射敏感性的效应不

显著，但FGFR抑制剂给药结合中低剂量辐照能显著抑制结肠癌和宫颈癌细胞的

增殖。因此，口服FGFR抑制剂类药物结合中低剂量辐照不会显著破坏肠干细胞

维持的肠道稳态和辐射损伤修复能力，这种方法用于治疗肠道及其附近的癌症具

有理论可行性。通过本文的研究可为FGFR抑制剂类药物结合中低剂量辐照用于

肠道及其周围癌症的治疗奠定理论基础，为肠道癌和盆腔肿瘤的临床放疗提供新

的治疗候选策略。

FGFR；肠干细胞；宫颈癌细胞；结肠癌细胞；辐射敏感性

Abstract

Fibroblastgrowthfactor(FGF)isakindofactivesubstancewhichcanpromote

fibroblastsgrowth,itcaninducetheactivationofmanysignaltransductionpathwaysin

cellsbybindingtofibroblastgrowthfactorreceptor(FGFR)oncellmembrane,leading

toreceptordimerizationandreceptorkinasephosphorylation.Theseactivatedsignaling

pathwaysareinvolvedinmanybiologicalprocessessuchasregulatingcellgrowthand

proliferationandanti-apop