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贝伐珠单抗抗血管生成控制肿瘤机制

内容2抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素01贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤02贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制03

抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素

在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应1–4肿瘤血管生产，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移肿瘤血管提供给养

影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结构异常肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2Week11Week13Week16有效药物无法到达肿瘤组织胸腹水生成，影响生活质量

血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用1–5，

高VEGF水平与不佳的临床预后相关6–19VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,6–8有助于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,6–8,10增加血管通透性11,12抗血管生成的关键，在于抑制VEGF通路

内容71贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制32贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素

贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2贝伐珠单抗VEGF受体VEGF贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3

对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–20现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8改善现存血管系统的抗通透性11–13

现有肿瘤血管系统的退化

贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化1–2无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗

临床前证据1:

治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1抗VEGF治疗后，给药48小时内，肿瘤血管密度明显降低1对照抗VEGF人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统

I期临床研究证据:

减少肿瘤血流与体积1贝伐珠单抗使肿瘤血流减少40–44%，肿瘤血管体积减少16–39%1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小30%贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)的作用治疗前治疗前血管体积(mL/100g组织)血流(mL/min/100g组织)患者6例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外照射放疗；治疗完成7周后进行手术

抑制新生血管

贝伐珠单抗抑制新血管生长1–2，持续控制肿瘤生长3–7无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗

应用VEGF抑制剂（1天）01应用VEGF抑制剂（2天）02应用VEGF抑制剂（7天）03基线04持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管05

改善现存血管系统的通透性

降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,2血管直径降低4组织间隙液压下降1–3血管通透性降低1–6有效药物到达肿瘤组织松散的血管内皮结构变得紧密

临床前证据1:

接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，肿瘤内有效药物浓度增加2、3VEGF+贝伐珠单抗渗透率(%)暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降1*p0.05存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1安慰剂抗VEGF治疗肿瘤中CPT-11浓度(mg/g)贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加46%2,3

对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–20现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8一致提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10减少腹水和积液2,3,11,14–20对现存血管系统的抗通透性11–13肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常

内容21抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制

持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤1–3一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略1–6贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制

VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达1–5肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达3

不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现获得性耐药1作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-