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NRF2基因启动子-617C/A单核苷酸多态性与汉族人群脓毒症的关联性剖析

一、引言

1.1研究背景与意义

脓毒症（sepsis）作为一种由感染引发的全身炎症反应综合征，严重威胁着人类的健康，是全球重症监护病房（ICU）患者死亡的主要原因之一。近年来，尽管医疗技术取得了显著进步，脓毒症的患病率却仍呈逐年上升趋势，每年全球约有5000万例脓毒症病例，其中约1100万人死亡，占全球总死亡人数的20%。在中国，对44家医院ICU脓毒症患者的流行病学调查显示，国内脓毒症患者90天病死率高达35.5%，发生脓毒性休克者病死率更是高达51.94%。脓毒症不仅导致患者的高死亡率，还使存活患者面临远期预后不佳的问题，包括生理功能、认知功能和心理功能的障碍，极大地增加了家庭和社会的经济负担，成为一个严峻的公共卫生挑战。

目前，脓毒症的发病机制尚未完全明确，普遍认为其是感染、免疫反应失调、炎症反应失控以及凝血功能障碍等多种因素相互作用的结果。其中，氧化应激在脓毒症的发生发展过程中扮演着关键角色。当机体遭受感染时，会产生大量的活性氧（ROS）和活性氮（RNS），这些物质若不能及时被清除，将导致细胞和组织的损伤，进而引发多器官功能障碍。

核因子E2相关因子2（Nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，NRF2）是细胞防御过氧化应激的重要调节因子。在正常生理状态下，NRF2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）结合，处于相对稳定的状态。当细胞受到氧化应激或亲电子物质刺激时，NRF2与Keap1解离，进入细胞核与抗氧化反应元件（ARE）结合，从而启动一系列解毒酶和抗氧化蛋白的基因表达，如血红素氧合酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等，以减轻氧化应激对细胞的损伤。

NRF2基因启动子区域存在多个单核苷酸多态性（SNP）位点，其中-617C/A位点的多态性可能影响NRF2基因的转录活性，进而影响其对氧化应激的调控能力。不同基因型的个体在面对感染时，其NRF2基因的表达和抗氧化应激反应可能存在差异，从而影响脓毒症的易感性、严重程度及预后。因此，研究NRF2基因启动子-617C/A单核苷酸多态性与汉族人群脓毒症的相关性，对于揭示脓毒症的遗传易感性机制，寻找潜在的生物标志物和治疗靶点具有重要意义。这不仅有助于早期识别脓毒症的高危人群，实现精准预防和个性化治疗，还能为开发新的治疗策略提供理论依据，有望改善脓毒症患者的预后，减轻社会和家庭的经济负担。

1.2国内外研究现状

近年来，脓毒症的遗传学研究逐渐成为热点，众多研究致力于寻找与脓毒症易感性、严重程度及预后相关的基因多态性。在国外，有研究对多种细胞因子基因多态性与脓毒症的关系进行了探讨，发现肿瘤坏死因子α（TNF-α）基因的多态性在脓毒症休克患者中的频率显著高于一般人群，其中TNF2等位基因的存在与感染性休克的高死亡率相关。白细胞介素10（IL-10）的-1082G等位基因在脓毒症休克患者中的高频率也与较差的预后相关联。这些研究为脓毒症的遗传学研究提供了重要的方向。

在NRF2基因多态性与疾病关联的研究方面，国外已有研究表明，NRF2基因的功能性多态性会增加人类急性肺损伤的风险。在动物实验中，敲除Nrf2基因的小鼠在受到脂多糖（LPS）刺激后，炎症反应和组织损伤更为严重。国内也有相关研究，如对汉族人群中NRF2基因多态性与急性高原病的关系进行研究，发现NRF2基因的某些位点多态性与急性高原病发病可能无相关性。对陕西地区汉族人群中NRF2基因多态性与糖尿病视网膜病变的相关性研究显示，NRF2基因多态性可能与糖尿病视网膜病变遗传易感性相关。

针对NRF2基因启动子-617C/A单核苷酸多态性与脓毒症的相关性，国内有研究应用DNA直接测序法检测浙江温州地区汉族脓毒症患者和健康体检者的NRF2启动子-617位点多态性，发现脓毒症者NRF2-617位点突变率（CA+AA）明显高于健康体检者，NRF2-617位点C→A突变与脓毒症易感性及发生严重脓毒症相关，但与脓毒症是否发生休克及预后无关。然而，目前的研究仍存在一定的局限性。一方面，研究样本多局限于特定地区人群，缺乏对不同地域、不同生活环境汉族人群的广泛研究，这可能导致研究结果的代表性不足；另一方面，对于NRF2基因启动子-617C/A多态性影响脓毒症发生发展的具体分子机制，尚未完全明确，有待进一步深入探索。

1.3研究目的和方法

本研究旨在深入探究NRF2基因启动子-617C/A多态性与汉族人群脓毒症易感性、严重