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淋病奈瑟菌表面蛋白A与孔蛋白B免疫保护性及协同作用研究

一、引言

1.1淋病奈瑟菌概述

淋病奈瑟菌（Neisseriagonorrhoeae），作为引发淋病的病原菌，在医学领域一直备受关注。该菌呈卵圆形或肾形，无鞭毛与芽孢，常成对排列，其接触面平坦或稍凹陷，直径约在0.6-0.8微米，革兰氏染色结果为阴性。淋病奈瑟菌对生长环境要求苛刻，适宜在35-36℃、pH值7.2-7.5且含5%-7%二氧化碳的潮湿环境中生长，对理化因素的抵抗力较弱，在42℃环境下仅能存活15分钟，52℃时存活5分钟，60℃时1分钟内便会死亡，在完全干燥的环境中，1-2小时就会死亡，在不完全干燥且有脓液的环境中，能保持传染性10余小时甚至数天。一般的消毒剂对其都较为敏感，例如1:4000的硝酸银溶液7分钟内可将其杀灭，1%的苯酚1-3分钟内可致其死亡，0.1%的升汞溶液也能使其迅速死亡。

淋病奈瑟菌的传播途径主要包括性接触传播、间接接触传播以及母婴传播。其中，性接触传播是最为主要的传播方式，淋病患者是主要传染源，由于淋病奈瑟菌可存在于阴道分泌物或尿道分泌物中，在性行为过程中极易传播给性伴侣。间接接触传播在少数情况下发生，如携带淋病奈瑟菌的分泌物在排出体外的短时间内被他人接触，就可能造成传染，但因其离开人体后不易生长，所以通过此途径传染的几率较小。母婴传播则是当患有淋病的产妇未经过治疗且经阴道自然分娩时，胎儿在产道中可能感染淋病奈瑟菌，进而引发新生儿淋菌性结膜炎。

淋病奈瑟菌感染人体后，会引发一系列严重的健康问题。在成年女性中，最常见的是宫颈炎，表现为黏液性分泌物转变为脓性，宫颈口红肿、触痛，也可引发尿道炎、尿道旁腺炎，患者会出现尿道口红肿，有压痛及流脓性分泌物，伴有尿频、尿急、尿痛等症状；成年男性主要为急性尿道炎，起初表现为尿道口灼热、发痒、红肿，有少量黏液分泌物流出，随后症状加重；幼女淋菌性外阴阴道炎多因与患淋病的父母密切接触和共用浴室用具而感染，表现为发热、外阴红肿、灼痛；淋球菌性结膜炎常因直接接触分泌物或者间接接触含有淋球菌污染的物品所致，表现为眼睛充血水肿，脓性分泌物较多；淋球菌性咽炎大多数患者没有症状，有的表现为咽干、咽痛、吞咽痛、咽部有脓性分泌物，少数伴有发热和颈部淋巴结肿大；淋球菌性皮肤感染临床上较少见，多由尿道分泌物污染其他部位的皮肤所引起，如在龟头、手指等处发生小脓疱或溃疡。若淋病治疗不彻底，还可能转变为慢性淋病，并发生全身多处扩散，引发前列腺炎、前庭大腺炎、盆腔炎、宫颈炎症等。

淋病在全球范围内广泛传播，是严重的公共卫生问题之一。据世界卫生组织（WHO）数据显示，全球每年有约7800万淋病新发病例，其高发地区主要集中在发展中国家，如非洲、亚洲和拉丁美洲。在我国，淋病同样是重点防控的性传播疾病，2018年淋病报告发病数位居法定报告乙类传染病的第4位，广东、云南、湖北、安徽、上海和浙江为我国淋病高发省份，近年来淋病发病率整体呈走高趋势。

当前淋病防治面临诸多难点，其中淋球菌耐药性问题尤为突出。随着抗生素的广泛使用，淋球菌对磺胺类、四环素、喹喏酮类、青霉素、大环内脂类、头孢菌素类抗生素已出现广泛耐药，这使得淋病的治疗愈发困难，多重耐药淋球菌成为未来治疗淋病的重大威胁。同时，由于淋病存在无症状感染的情况，导致部分患者难以及时发现和治疗，进一步加大了疾病传播的风险。此外，人们对淋病的认知不足，以及社会对性传播疾病存在一定的歧视，也在一定程度上影响了淋病的防治工作。

1.2淋病疫苗研究背景

淋病疫苗的研发历程漫长且充满挑战，自20世纪60年代起就备受关注。早期的研究主要集中在全细胞疫苗，即使用整个细菌体作为疫苗，包括活疫苗和死疫苗。1976年，Arko使用灭活的全细胞淋病奈瑟菌免疫雄性黑猩猩，部分黑猩猩获得了尿道淋病奈瑟菌感染的抵抗力，但由于个体差异及免疫不持久，抗感染最终未获成功。1978年，全细胞疫苗在人体实验失败后，相关研究相对减少。尽管1997年Arko给予小鼠口服免疫活淋病奈瑟菌，免疫组检测发现IgG和IgA水平升高，但死疫苗需多次接种且不良反应大，活疫苗又存在恢复毒性的危险，这些缺陷限制了全细胞疫苗的发展。

鉴于全细胞疫苗的不足，研究重点逐渐转向亚单位疫苗。亚单位疫苗是利用淋病奈瑟菌的特定蛋白成分制备而成，如菌毛蛋白、脂寡糖、IgA1蛋白酶、转铁结合蛋白（Tbp）、外膜蛋白等。菌毛是第一个被纯化的淋病奈瑟菌亚单位成分，然而，尽管纯化后的菌毛能够刺激机体产生较高滴度的抗体，但由于菌毛表面一些表位变异程度高，这些抗体并不具有显著的免疫保护作用。同样，另一类重要粘附因子Opa蛋白，也因高度变异的原因，在淋病疫苗研