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凝集素修饰纳米粒经鼻入脑的递药特性研究：靶向鼻脑通路的智能递药系统构建

一、引言

（一）研究背景与意义

在全球人口老龄化进程不断加速的大背景下，中枢神经系统疾病的发病率正呈现出逐年攀升的严峻态势。阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，不仅给患者本人带来了身体和精神上的双重折磨，使其生活质量严重下降，记忆减退、认知障碍、运动功能失调等症状极大地限制了患者的日常生活能力；也给患者家庭带来了沉重的经济负担和照料压力，长期的医疗护理费用以及家人投入的大量时间和精力，都对家庭的经济和生活秩序造成了冲击。同时，这些疾病也给社会的医疗资源、养老保障等方面带来了前所未有的挑战，医疗资源的紧张、养老服务的供不应求等问题日益凸显。

目前，治疗中枢神经系统疾病的一大难题在于如何突破血脑屏障（BBB）。血脑屏障是由脑毛细血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞终足等组成的一个复杂的结构，它宛如一道坚固的防线，能够有效地阻挡病原体和有害物质的入侵，维持中枢神经系统内环境的稳定。然而，这也导致绝大多数药物难以穿越这道屏障，无法在脑内达到有效的治疗浓度，使得许多具有中枢治疗活性的药物无法充分发挥其治疗作用。据统计，约98%的小分子药物和几乎100%的大分子药物都无法有效透过血脑屏障，这极大地限制了中枢神经系统疾病的治疗效果。

经鼻入脑通路的发现为解决这一难题提供了新的思路。鼻腔与中枢神经系统之间存在着直接的联系，药物经鼻腔给药后，可绕过血脑屏障，通过嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路等途径直接进入脑内。例如，研究表明雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等药物通过鼻腔给药，能够直接进入脑脊液；头孢氨苄、氟尿嘧啶等药物鼻腔给药后脑脊液中药物的浓度比注射给药更高。这一独特的优势使得经鼻入脑通路在脑部疾病治疗领域展现出了巨大的潜力，为那些难以通过血脑屏障的药物提供了一条全新的脑内递送途径。

纳米粒递药系统作为一种新型的药物载体，具有诸多优点。它能够有效地保护药物，减少药物在体内的降解，提高药物的稳定性；还能够改善药物的药代动力学和药效学性质，延长药物的作用时间，增强药物的治疗效果。然而，普通纳米粒在鼻腔给药介导药物入脑时，仍然面临着一些挑战。鼻纤毛的快速清除作用，使得纳米粒在鼻腔内的停留时间较短，难以充分发挥作用；纳米粒难以通过粘液层被细胞摄取吸收，限制了其在鼻粘膜上的吸收效率；纳米粒在鼻粘膜上的吸收缺乏部位选择性，导致药物不能精准地递送至脑部。

凝集素是一类能够特异性识别并结合糖类的蛋白质，它在生物体内参与了多种重要的生理和病理过程。在鼻腔中，鼻粘膜特别是嗅粘膜上分布着丰富的特异性糖基，凝集素修饰纳米粒正是利用了这一特点。通过将凝集素修饰于纳米粒表面，使其能够与鼻粘膜上的特异性糖基结合，形成受体-配体相互作用。这种相互作用不仅可以延长纳米粒在鼻腔中的停留时间，增加纳米粒与鼻粘膜的接触机会；还能够增加纳米粒透过嗅粘膜吸收的效率，从而选择性地提高载药纳米粒的脑内递送，为中枢神经系统疾病的治疗提供了一种极具前景的策略。

（二）核心科学问题

凝集素修饰对纳米粒鼻腔黏膜黏附、渗透及神经通路转运的调控机制：凝集素与鼻粘膜上特异性糖基结合后，如何改变纳米粒与鼻腔黏膜之间的相互作用，进而影响纳米粒在鼻腔黏膜的黏附能力？这种结合是否会引发鼻腔黏膜细胞的内吞作用改变，从而调控纳米粒的渗透过程？纳米粒在神经通路中的转运过程中，凝集素修饰又扮演着怎样的角色，是如何影响纳米粒沿嗅神经通路或其他神经通路向脑内转运的？

凝集素修饰纳米粒表面化学特性与脑靶向效率的构效关系：凝集素的种类、修饰密度以及纳米粒的表面电荷、粒径大小等化学特性，如何共同影响纳米粒的脑靶向效率？这些表面化学特性之间是否存在协同或拮抗作用，从而对纳米粒在鼻腔内的分布、吸收以及向脑内的转运产生不同程度的影响？通过深入研究这些构效关系，我们可以优化纳米粒的设计，提高其脑靶向性，为临床应用提供更有效的药物载体。

二、凝集素修饰纳米粒的基础研究

（一）核心成分与结构设计

凝集素修饰纳米粒主要由凝集素功能基团和纳米粒载体材料两部分构成。马铃薯凝集素（STL）、麦胚凝集素（WGA）等植物源性凝集素在其中发挥着关键的靶向作用。这些凝集素能够凭借其独特的结构，特异性地识别鼻腔黏膜表面的糖基，如N-乙酰葡糖胺、唾液酸等。这种特异性识别就如同精准的“导航系统”，介导纳米粒与嗅黏膜实现靶向结合。一旦纳米粒与嗅黏膜成功结合，就能有效减少鼻纤毛清除效应，使得纳米粒在鼻腔内的停留时间得以延长，为后续的药物递送创造更有利的条件。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚羟基丁酸酯（PHB）等生物可降解高分子则是理想的纳米粒载体材料。以PLGA为例，它是由乳酸（LA）和羟基乙酸（GA）以不同摩尔比无规共聚而成，具有良好的生物相容性，其降解产