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2025-2025神经纤维瘤诊疗指南

神经纤维瘤是一组由神经嵴细胞异常增殖引起的遗传性肿瘤综合征，主要分为神经纤维瘤病1型（NF1）、神经纤维瘤病2型（NF2）和施万细胞瘤病（Schwannomatosis）三种亚型。2025年版诊疗指南基于最新循证医学证据、分子生物学进展及临床实践需求，对疾病的流行病学、发病机制、临床表现、诊断标准、治疗策略及随访管理进行系统规范，旨在为临床提供精准化、个体化的诊疗路径。

一、流行病学特征

NF1是最常见的神经纤维瘤类型，全球发病率约1/3000，男女比例无显著差异，约50%病例为新发突变；NF2发病率约1/25000，以双侧听神经瘤为特征；施万细胞瘤病相对罕见，发病率约1/40000，主要表现为多发非听神经施万细胞瘤。各亚型均具有遗传异质性，NF1和NF2呈常染色体显性遗传，施万细胞瘤病多为散发（约80%）或常染色体显性遗传（外显率约15%）。儿童及青少年为高发人群，NF1症状多在5岁前出现，NF2典型表现（如听力下降）常于18-24岁显现，施万细胞瘤病则多见于40岁以上成人。

二、病因与发病机制

NF1由NF1基因突变（17q11.2）引起，该基因编码神经纤维瘤蛋白（Neurofibromin），通过负调控RAS-GTP酶活性抑制MAPK、PI3K/AKT等促增殖信号通路。NF1突变导致神经纤维瘤蛋白功能缺失，RAS持续激活，最终引发施万细胞、成纤维细胞及神经周围细胞异常增殖，形成神经纤维瘤及相关病变（如咖啡斑、骨骼异常）。

NF2致病基因为NF2（22q12.2），编码merlin蛋白（神经膜蛋白），通过调节细胞粘附、接触抑制及生长因子信号（如EGFR、HGF）维持细胞稳态。merlin功能丧失可导致施万细胞、脑膜细胞及室管膜细胞不受控增殖，最终形成听神经瘤、脑膜瘤及脊神经鞘瘤。

施万细胞瘤病的分子机制复杂，约60%病例存在SMARCB1（22q11.2）或LZTR1（2q22.3）基因突变。SMARCB1编码SWI/SNF染色质重塑复合体成员，突变后破坏表观遗传调控；LZTR1通过泛素化降解RAS家族蛋白（如NRAS、KRAS）参与信号调控，其功能异常可激活MAPK通路，促进施万细胞肿瘤形成。

三、临床表现

（一）NF1

1.皮肤表现：咖啡斑（Café-au-laitmacules）为最常见首发症状，青春期前需≥6个（直径5mm），青春期后≥6个（直径15mm），边界清晰、均匀着色，好发于躯干；腋窝/腹股沟雀斑（Crowe征）特异性高达95%；皮肤神经纤维瘤多在青春期后出现，为柔软、可压缩的丘疹或结节，数目可从数个至数千个，沿神经走行分布。

2.神经与肿瘤病变：丛状神经纤维瘤（Plexiformneurofibromas）为NF1特征性深部肿瘤，呈浸润性生长，可累及头颈部、四肢或腹腔，约10%可恶性转化为恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）；视神经胶质瘤（Opticpathwaygliomas）发生率约15%，多见于儿童，表现为视力下降、眼球突出；Lisch结节（虹膜错构瘤）为虹膜表面黄色或棕色结节，裂隙灯检查阳性率90%。

3.骨骼异常：约50%患者存在骨骼受累，包括脊柱侧凸（进展性需手术干预）、胫骨假关节（儿童常见）、蝶骨大翼发育不良（可致面部不对称）。

4.系统受累：学习障碍（约30-50%）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、高血压（肾动脉狭窄或嗜铬细胞瘤引起）及肺动脉高压（丛状神经纤维瘤压迫所致）。

（二）NF2

1.听神经瘤相关症状：双侧前庭神经鞘瘤（听神经瘤）为核心表现，早期出现单侧或双侧高频听力下降（90%）、耳鸣（60-70%），随肿瘤增大可出现眩晕（30-40%）、面神经麻痹（周围性面瘫，发生率10%）及脑干受压症状（如吞咽困难、步态不稳）。

2.其他中枢肿瘤：脑膜瘤（发生率约50%，多为多发）、脊神经鞘瘤（约60%，胸段最常见）、室管膜瘤（约5-10%，好发于颈髓）；青少年后囊下白内障（Lensopacities）为特征性眼部表现，裂隙灯检查阳性率80%。

3.神经功能障碍：脊髓神经鞘瘤可导致肢体麻木、无力或括约肌功能障碍；颅内多发脑膜瘤可引起颅内压增高（头痛、呕吐）或局灶性神经缺损（如癫痫、失语）。

（三）施万细胞瘤病

以多发非听神经施万细胞瘤为核心特征，无听神经瘤及NF1典型表现。疼痛（90%）为最突出症状，呈持续性或阵发性锐痛，与肿瘤压迫神经或释放致痛物质相关；肿瘤多累及周围神经（如坐骨神经、臂丛神经）或脊神经后根，表现为可触及的皮下结节或深部包块（质地硬韧、活动度差）；部分患者伴感觉异常（麻木、刺痛）或运动障碍（肌肉萎缩），但中枢神经系统受累罕见（5%）。

四、辅助检查