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急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识
01静脉溶栓药物研发背景
静脉溶栓的重要地位主要恢复手段静脉溶栓是目前急性缺血性卒中恢复血流灌注的最主要手段，对患者治疗意义重大。引出药物介绍因其重要性，后续将详细介绍不同阶段的溶栓药物发展情况。
三代静脉溶栓剂的发展第一代溶栓剂以链激酶和尿激酶为代表，溶栓时缺乏纤维蛋白特异性，易致出血事件。第二代溶栓剂重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA），具高度纤维蛋白特异性，但半衰期短，需静脉滴注维持。第三代溶栓剂如替奈普酶等，药理特性优化，与纤维蛋白结合特异性高，半衰期长，替奈普酶只需单次静脉注射。
替奈普酶的临床应用现状疫情期间应用新冠疫情流行高峰时，全球许多卒中中心超说明书用替奈普酶治疗急性缺血性卒中。国内心梗研究我国自主研发的替奈普酶，多项临床研究证实其对急性心肌梗死疗效和安全性，2015年获批用于相关治疗。国内卒中研究针对急性缺血性卒中静脉溶栓的多项临床试验证实其有效性和安全性，Ⅲ期临床试验结果已公布。
02替奈普酶药理特性
替奈普酶的结构改造103位点改造103位点的苏氨酸被天冬酰胺替代，新增一个糖基化位点，延长了替奈普酶的半衰期。117位点改造117位点的天冬酰胺被谷氨酰胺替换，降低血浆清除率，进一步延长了半衰期。296-299位点改造296-299位点的赖氨酸、组氨酸和2个精氨酸被4个丙氨酸取代，提高对PAI-1抵抗能力和纤维蛋白结合特异性。
替奈普酶的药代动力学优势血浆半衰期优势替奈普酶血浆初始半衰期约24min，而rt-PA短于5min，替奈普酶半衰期更长。纤维蛋白特异性优势替奈普酶纤维蛋白特异性比rt-PA提高14倍，对纤维蛋白结合更具针对性。
替奈普酶的给药与代谢特点给药方式替奈普酶以无菌注射用水溶解后，在5-10s内静脉注射完毕。代谢途径替奈普酶经肝脏代谢，体重和年龄会明显影响其血浆分布和清除率。剂量调整鉴于体重和年龄的影响，替奈普酶给药时须随体重调整剂量。
03替奈普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中
替奈普酶的适用范围与指南推荐主要适用情况替奈普酶主要用于AIS发病4.5h内的静脉溶栓治疗，在这一时间窗内开展了诸多研究。国内指南推荐《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》推荐TNK用于轻型卒中和轻度神经功能缺损且无大血管闭塞患者。国外指南推荐美国《2019AHA/ASA指南》有类似国内推荐，《ESO2021指南》推荐用于大血管闭塞患者桥接取栓前溶栓。
适应证与时间窗：标准时间窗研究证据ATTEST研究该研究对比0.25mg/kgTNK和0.9mg/kgrt-PA，在AIS发病4.5h内，两组挽救半暗带比例和sICH发生率无差异。AcT研究在1600例发病4.5h内患者中，0.25mg/kgTNK治疗效果不劣于0.9mg/kgrt-PA，安全性相当。TRACE研究入组240例发病3h内患者，0.25mg/kgTNK剂量组早期神经功能改善更明显，安全性与rt-PA相似。
适应证与时间窗：院前急救与超时间窗研究TASTE-A研究在救护车上对比TNK与rt-PA，TNK组低灌注体积更小，在院前溶栓更具优势，但预后待验证。CHABLIS-T研究对发病4.5-24h伴大血管闭塞患者，0.25mg/kg或0.32mg/kgTNK静脉溶栓安全有效，0.25mg/kg组更佳。TWIST研究在醒后4.5h内TNK静脉溶栓与标准治疗对比，两组90dmRS位移分析无差异，TNK获益待研究。
适应证与时间窗的推荐意见标准时间窗推荐发病4.5h内符合rt-PA静脉溶栓适应证的AIS患者，静脉注射TNK有效且安全，I级推荐，A级证据。治疗管理推荐TNK静脉溶栓治疗AIS前后管理措施与rt-PA相同，I级推荐，A级证据。院前溶栓推荐移动卒中单元院前静脉溶栓治疗AIS，可使用TNK静脉注射，Ⅱ级推荐，B级证据。超时间窗推荐发病4.5-24h等特定情况患者，TNK静脉溶栓有效性和安全性待研究，Ⅲ级推荐，C级证据。
静脉溶栓桥接血管内取栓的优势EXTEND-IATNK研究第一部分中，0.25mg/kgTNK使大血管闭塞患者再灌注比例是rt-PA的2倍，sICH发生率均为1%。汇总分析结果ALEMSEGED等汇总分析显示，取栓前TNK使发病4.5h内基底动脉闭塞患者动脉穿刺时间更短，再通率更高。队列研究发现前瞻性队列研究表明，TNK转运到动脉穿刺时间比rt-PA组节省45min。
静脉溶栓桥接血管内取栓的推荐意见推荐内容对于发病4.5h内伴有大血管闭塞并拟行桥接取栓的AIS患者，0.25mg/kgTNK较rt-PA显著提高再灌注率，缩短穿刺时间。证据支持
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