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嘌呤霉素敏感的氨肽酶对β-淀粉样肽诱导神经细胞凋亡的调控机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

阿尔茨海默病（AlzheimersDisease,AD），作为一种中枢神经系统退行性疾病，严重威胁着老年人的健康和生活质量。其临床症状主要表现为进行性记忆力减退和认知功能障碍，随着病情的发展，患者逐渐丧失日常生活自理能力，给家庭和社会带来沉重的负担。据世界卫生组织报告，在年过60的老年病人中，AD患者占11.2%，已然成为老年人疾病的四大杀手之一。随着全球人口老龄化的加剧，AD的发病率呈逐年上升趋势，预计至2020年患病人数将达4200万，2040年则达到8100万，这使得AD成为一个亟待解决的世界性公共健康问题。

目前，AD的病因及发病机制仍未完全明确，是年龄、环境和遗传等多种因素共同作用的结果。其中，β-淀粉样蛋白（Amyloidβpeptide,Aβ）假说被广泛关注，该假说认为Aβ在体内沉积是引发AD的主要因素。Aβ在细胞外沉积形成老年斑（senileplaque,SP），进而引发一系列病理事件，如小胶质细胞和星形胶质细胞被激活形成炎症反应，突触和神经元损伤，参与Tau蛋白高度磷酸化过程的磷酸酶和激酶的活性改变并诱导Tau蛋白聚集，神经元离子平衡改变，以及细胞凋亡等。在这些事件中，Aβ引发细胞凋亡被认为是导致AD患者发生神经退行性病变的关键因素之一，因此，Aβ诱导细胞凋亡已成为AD机制研究的热点。

嘌呤霉素敏感的氨肽酶（Puromycin-sensitiveaminopeptidase,PSA）是一种广泛分布的金属氨肽酶，在脑中含量丰富。研究发现，PSA具有多种生物学功能，对蛋白质代谢、细胞周期调节、胚胎发育等都有重要作用。近年来，有研究表明PSA可以调节Tau蛋白，改善AD的症状，为以Tau蛋白为靶点治疗AD提供了新思路。然而，Aβ蛋白异常过度磷酸化及神经细胞的凋亡密切相关，但是PSA与Aβ之间的关系却很少有人研究。

深入探究PSA对Aβ诱导神经细胞凋亡的影响，不仅有助于揭示AD的发病机制，还可能为AD的治疗提供新的靶点和策略。通过明确PSA在这一过程中的作用及机制，有望开发出更有效的治疗方法，延缓AD的进展，改善患者的生活质量，减轻家庭和社会的负担，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在Aβ诱导神经细胞凋亡机制的研究方面，国内外学者已取得了一定进展。目前已知Aβ诱导神经元凋亡的途径主要包括线粒体介导的细胞凋亡途径、死亡受体细胞凋亡途径以及内质网介导的细胞凋亡途径。线粒体介导的凋亡途径是指线粒体应激释放细胞色素C（CytochromeC,CytC），在ATP/dATP存在条件下与凋亡蛋白酶活化因子（Apoptoticprotease-activatingfactor,Apaf-1）结合，诱导Apaf-1自身多聚化，形成8个亚单位的Apaf-1多聚物，然后通过Apaf-1氨基端募集胞质中的Caspase-9前体，使其自我剪切而活化并启动Caspase级联反应，经多步骤水解反应后激活下游的Caspase-3和Caspase-7，通过蛋白水解作用诱导细胞凋亡，其中活性Caspase-3是级联反应中关键蛋白酶，是多种凋亡途径的共同下游效应部分。死亡受体细胞凋亡途径则是通过死亡受体如Fas、TNF-R1等与相应配体结合，激活Caspase-8，进而激活下游的Caspase级联反应诱导细胞凋亡。内质网介导的细胞凋亡途径与内质网应激相关，内质网应激可导致Ca2?稳态失衡、未折叠蛋白反应等，最终引发细胞凋亡。

对于PSA的研究，发现其由NPEPPS基因编码，是一种重要的锌金属肽酶，位于细胞质和细胞膜上，能水解底物N端的氨基酸。既往的基因组学研究表明它与一些人类疾病，特别是大脑疾病有关，如阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化症。有研究指出PSA在脂肪细胞功能障碍以及肝脏脂代谢中也发挥着作用，通过抑制转录因子NRF2泛素化降解，从而稳定NRF2的蛋白表达，NRF2通过发挥其抗氧化功能，稳定脂代谢。在AD相关研究中，有报道称PSA可以调节Tau蛋白，减少Tau蛋白的聚集，从而改善AD的症状。

然而，目前关于PSA与Aβ诱导神经细胞凋亡关系的研究还相对较少。虽然已知Aβ和PSA在AD发病过程中都起着重要作用，但对于PSA是否直接参与Aβ诱导的神经细胞凋亡过程，以及其具体的作用机制尚不清楚。现有研