2025年2月长三角长三角药品审评中心面试题及参考答案.docxVIP

2025年2月长三角长三角药品审评中心面试题及参考答案

一、专业知识题（每题15分，共30分）

1.请阐述ICHE9（R1）指导原则中“估计目标（Estimand）”的核心概念及其对临床试验设计与统计分析的具体影响。

参考答案：ICHE9（R1）引入“估计目标”概念，旨在明确临床试验中“要回答的问题”，其核心是通过定义五个关键维度（治疗变量、结局变量、处理策略、缺失数据处理、分析人群），确保统计分析与临床问题高度一致。对临床试验设计的影响体现在：需在方案中预先明确估计目标，避免事后调整导致的偏倚；对统计分析的影响包括：需根据估计目标选择合适的统计方法（如多重插补、模式混合模型），并在报告中清晰说明各维度的定义逻辑。例如，在肿瘤药临床试验中，若估计目标定义为“持续接受试验药物直至疾病进展的患者的总生存期”，则需在统计分析中排除因毒性提前停药的患者数据，而非仅使用全分析集。

2.简述中药创新药“三结合”审评证据体系的具体内涵，并举例说明其在中药复方制剂研发中的应用。

参考答案：“三结合”审评证据体系指“人用经验、临床试验、真实世界证据”相结合的评价模式，强调基于中药特点构建科学合理的证据链。具体内涵包括：人用经验是基础，通过长期临床使用数据总结有效性和安全性特征；临床试验是关键，需结合人用经验设计符合中药作用特点的试验方案（如适应病证的动态调整、疗效指标的多维评价）；真实世界证据是补充，用于验证长期疗效和罕见不良反应。以某经典名方改良型新药研发为例，研发团队首先收集了该方在30家中医医院10年的临床应用数据（人用经验），发现其对轻中度肝郁脾虚型功能性消化不良的有效率达82%，但对重度患者效果有限；继而设计Ⅲ期临床试验时，将受试者限定为轻中度患者，主要疗效指标选择中医证候积分（主症+次症）联合SF-36生活质量评分，而非单一的西医症状评分；上市后通过真实世界研究进一步观察长期用药（＞6个月）的安全性，发现其肝酶异常发生率为0.3%（低于同类化药），最终形成“人用经验支持定位、临床试验验证疗效、真实世界补充安全”的完整证据链。

二、案例分析题（每题20分，共40分）

1.某企业申报一款化药1类新药（小分子靶向抑制剂），用于治疗携带特定基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。临床研究资料显示：Ⅰ期单药剂量爬坡试验纳入30例患者，最大耐受剂量（MTD）为200mgQD，未观察到剂量限制性毒性（DLT）；Ⅱ期单臂试验入组80例患者（均经基因检测确认突变），客观缓解率（ORR）为45%，疾病控制率（DCR）为78%，中位无进展生存期（PFS）为5.8个月；但未开展与标准治疗（如PD-1抑制剂联合化疗）的头对头比较试验。请从审评角度分析该申报资料的关键缺陷，并提出补充要求。

参考答案：关键缺陷及补充要求如下：

（1）疗效评价的局限性：单臂试验无法直接证明药物相对于现有标准治疗的临床获益。根据《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，需通过随机对照试验（RCT）比较试验药物与标准治疗的PFS或总生存期（OS）。建议补充Ⅲ期RCT，以标准治疗为对照组，主要终点选择OS（若PFS为主要终点需明确其与OS的相关性）。

（2）安全性数据不足：Ⅰ期仅纳入30例患者，未充分暴露特殊人群（如肝肾功能不全、合并用药患者）的安全性信息。需补充：①特殊人群（如肌酐清除率＜50ml/min）的药代动力学（PK）和安全性数据；②与常见合并用药（如P450酶抑制剂/诱导剂）的相互作用研究；③长期用药（＞6个月）的安全性随访数据（至少100例患者）。

（3）生物标志物验证不充分：虽入组患者均经基因检测确认突变，但未明确突变丰度、检测方法的一致性（如是否使用经验证的伴随诊断试剂）。需提供：①突变检测方法的验证资料（灵敏度、特异度、重复性）；②突变丰度与疗效的相关性分析（如高丰度组ORR是否显著高于低丰度组）；③伴随诊断试剂的同步申报资料（若需）。

2.某生物类似药申报品种为注射用利妥昔单抗（靶向CD20），其药学研究资料显示：原液生产工艺与参照药存在3项差异（培养基成分由动物源性改为植物源性、纯化步骤中离子交换色谱填料型号变更、病毒灭活方法由β-丙内酯改为低pH孵育）；非临床研究仅开展了体外功能试验（如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒作用（CDC）），未进行动物体内药效学试验。请从可比性评价角度分析存在的问题，并说明审评关注点。

参考答案：存在的问题及审评关注点：

（1）生产工艺变更的影响未充分评估：培养基成分、色谱填料、病毒灭活方法的变更可能影响产物的关键质量属性（CQA），如糖型分布、电荷异质性、杂质谱等。需补充：①变更前后原液的CQA对比研究（包括N-糖谱、聚集体、片段、电荷变体等）；②