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儿童打生长激素副作用

生长激素（GH）由垂体前叶分泌，是调控骨骼、内脏及代谢平衡的核心激素。重组人生长激素（rhGH）自1985年获批用于儿童生长激素缺乏症（GHD）以来，适应证已扩展至特发性矮小（ISS）、小于胎龄儿（SGA）追赶失败、特纳综合征（TS）、普拉德-威利综合征（PWS）、慢性肾病（CKD）等。药物总体安全，但超生理剂量、长期给药仍可能打破内分泌稳态，引发一系列可逆或不可逆的副作用。临床决策需权衡身高获益与潜在风险，并在用药前、用药中、用药后建立系统监测方案。

一、代谢相关副作用

1、糖耐量受损与糖尿病风险

rhGH可抑制胰岛素信号通路，增加肝脏糖异生，降低外周葡萄糖摄取。研究显示，接受rhGH治疗的儿童糖耐量异常发生率约15%至25%，其中约1%至2%进展为2型糖尿病。高危因素包括肥胖、糖尿病家族史、SGA背景、TS合并肥胖。建议每3至6个月复查空腹血糖及胰岛素，必要时行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。若空腹血糖大于等于5.6毫摩尔每升或胰岛素峰值超过150微国际单位每毫升，应暂停加量并启动生活方式干预。

2、脂质谱变化

短期使用可使低密度脂蛋白（LDL）下降约5%至10%，但剂量超过每千克体重0.3毫克每日、疗程超过2年者，部分患儿出现甘油三酯升高、高密度脂蛋白（HDL）降低。脂质异常与胰岛素抵抗协同，可加速动脉粥样硬化。对TS、PWS等本身合并脂质代谢缺陷的综合征患儿，应每年检测血脂，必要时联合营养师制定低脂、低升糖指数饮食方案。

3、水钠潴留与良性颅内高压

rhGH促进肾小管钠重吸收，早期可出现外周水肿、头痛、视物模糊。良性颅内高压（BIH）发生率约0.5%至1%，多见于青春期前快速加量阶段。典型表现为晨起头痛、视乳头水肿、眼球外展受限。一旦确诊，立即停药并给予乙酰唑胺（每日每公斤体重10至15毫克）降颅压，症状缓解后可在更低剂量（原剂量50%）重启，但需眼科随访视神经乳头情况。

二、骨骼肌肉系统副作用

1、股骨头滑脱（SCFE）

rhGH加速生长板软骨细胞增殖，使股骨头骺板剪切强度下降。流行病学资料显示，GHD患儿SCFE背景发生率约每十万人年50，而rhGH治疗组升至每十万人年170。肥胖、甲状腺功能减退、快速追赶期（身高速度大于每年10厘米）为高危因素。患儿主诉髋部或膝部隐痛、跛行，X线片示骺板增宽、头颈移位。确诊后需原位螺钉固定，并暂停rhGH直至骨骺闭合。

2、脊柱侧凸进展

对原有轻度侧凸（Cobb角10至20度）的患儿，rhGH可能因椎体加速生长而加重畸形。TS女孩合并脊柱异常比例高达30%，治疗前需全脊柱正侧位片。若Cobb角大于25度，应先由骨科评估是否支具干预，再决定是否启动低剂量（每千克体重0.15毫克每周）治疗，并每6个月复查脊柱片。

3、肌痛与关节痛

约10%至15%患儿在加量初期出现下肢肌痛、晨僵，常被误诊为生长痛。机制与rhGH刺激胰岛素样生长因子1（IGF-1）后，胶原合成加速、肌腱张力增加有关。症状多在4至6周后自行缓解，可临时减量20%，或改为每周6天给药，避开周末。

三、内分泌与性腺轴干扰

1、甲状腺功能减退

rhGH增加外周T4向T3转化，使游离T4下降，促甲状腺激素（TSH）代偿性升高。文献报道，用药6个月后亚临床甲减发生率约20%至30%，TS女孩更高达40%。建议起始前检测TSH、游离T4，3个月后复查。若TSH大于10毫国际单位每升或游离T4低于正常下限，及时给予左甲状腺素（每日每公斤体重1至2微克），并继续rhGH，无需停药。

2、性腺轴抑制与青春期延迟

超生理剂量IGF-1可抑制下丘脑Kisspeptin神经元，导致促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲减弱，表现为青春期启动延迟或月经稀发。对ISS患儿，若骨龄小于10岁且剂量超过每千克体重0.35毫克每周，应每半年评估睾丸体积或乳房Tanner分期，必要时行GnRH激发试验。若确诊中枢性青春期延迟，可考虑小剂量性激素诱导发育，而非盲目增加rhGH剂量。

3、肾上腺轴潜在抑制

长期高剂量rhGH可能降低11β-羟基类固醇脱氢酶1型活性，减少皮质醇再生。虽然症状性肾上腺功能不全罕见，但对合并哮喘、炎症性肠病并长期吸入或外用糖皮质激素的患儿，应监测清晨皮质醇，警惕乏力、低钠高钾等非典型表现。

四、免疫与肿瘤风险

1、新发恶性肿瘤

早年曾担忧rhGH增加白血病风险，后续大规模队列研究证实，GHD儿童白血病标准化发病率（SIR）为1.1，与背景人群差异无统计学意义。但对既往有肿瘤病史（如颅咽管瘤术后）者，rhGH可能促进残余肿瘤生长。共识建议，实体瘤患儿需完成抗肿瘤治疗并无病生存2年以上方可考虑rhGH；白血病需停药5年且骨髓缓解。启动前需头颅MRI排除复发，并每1至2年复查。

2、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R