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诞生过程
STEP1确定DPP-4结构与活性位点并设计先导化合物
STEP2通过结构优化得到尼欣那®
FengJ,etal.JMedChem.2007;50(10):2297-300.
诞生过程
STEPSTEP11确定确定DPPDPP-4-4结构与活性位点并设计先导化合物构与活性位点并设计先导化合物
DPP-4活性位点表面及结构根据DPP-4结构设计的
以以喹唑酮为骨架的先导化合物
SBDD
SStructuretructureBasedDrugDesign
基于结构的药物设计
FengJ,etal.JMedChem.2007;50(10):2297-300.
诞生过程
STEP2通过结构优化得到尼欣那®
卤代反应替换母核
喹唑酮衍生物氟衍生物阿格列汀
半衰期延长高浓度不抑制CYP450#
*
不阻断hERG通道
FengJ,etal.JMedChem.2007;50(10):2297-300.
非拟肽类DPP-4抑制剂，更精准结合DPP-4
拟肽类：模拟DPP-4底物的分子结构
维格列汀西格列汀沙格列汀
非拟肽类
利格列汀阿格列汀
DeaconCF.etal.DiaesObesMetab.2011Jan;13(1):7-18..
7
非共价键结合，更高的DPP-4选择性
共价结合
与DPP-4的活性部位（Ser630）形成可逆性共价键结合*
例如：维格列汀和沙格列汀
非共价结合
与DPP-4的活性部位的基团形成非共价键结合(与Ser630
无结合)
例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀
包含Ser630在内的S1口袋在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源，
与Ser630发生共价结合可能会导致药物对DPP-4的选择性差
1.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.
2.FengJ.JMedChem.2007May17;50(10):2297-300.
尼欣那与DPP-4活性位点进行4模结合，
协同形成更强结
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