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原发性联合免疫缺陷病诊疗指南

一、引言

原发性联合免疫缺陷病（Primarycombinedimmunodeficiencydiseases，PCIDs）是一组由于遗传因素导致的免疫系统发育或功能异常的疾病，主要影响T淋巴细胞和B淋巴细胞的功能，部分还涉及其他免疫细胞如NK细胞等。这些疾病通常在婴幼儿期起病，临床表现复杂多样，可累及多个系统，严重影响患者的健康和生活质量，若不及时诊断和治疗，预后往往较差。本指南旨在为临床医生提供全面、系统的原发性联合免疫缺陷病诊疗建议，以提高该病的诊断准确性和治疗效果。

二、流行病学

原发性联合免疫缺陷病相对罕见，总体发病率约为1/10万-1/5万活产婴儿。不同类型的PCIDs发病率有所差异，例如严重联合免疫缺陷病（Severecombinedimmunodeficiency，SCID）是PCIDs中较为常见且严重的类型，其发病率约为1/5万-1/10万。由于该病具有遗传倾向，在某些特定人群或有家族遗传史的人群中发病率可能会相对升高。

三、病因和发病机制

PCIDs的病因主要是基因突变，这些基因突变可影响免疫细胞的发育、分化、活化和功能。以下是一些常见的发病机制：

1.淋巴细胞发育障碍：某些基因突变可导致T淋巴细胞和B淋巴细胞在骨髓或胸腺中的发育受阻。例如，重组激活基因（RAG）1/2突变可影响淋巴细胞抗原受体基因的重排，使T、B淋巴细胞无法正常发育成熟，导致严重联合免疫缺陷病。

2.细胞信号传导异常：免疫细胞的活化和功能发挥依赖于复杂的信号传导通路。基因突变可导致这些信号传导通路异常，影响免疫细胞的功能。如白细胞介素-2受体γ链（IL-2Rγ）基因突变，可使T、B、NK细胞的信号传导受阻，导致X-连锁严重联合免疫缺陷病（X-SCID）。

3.转录因子异常：转录因子在免疫细胞的发育和功能调控中起着重要作用。一些转录因子基因突变可影响免疫相关基因的表达，导致免疫功能缺陷。例如，叉头框蛋白N1（FOXN1）基因突变可影响胸腺的发育，导致T淋巴细胞发育异常。

四、临床表现

PCIDs的临床表现具有多样性，主要与免疫系统功能缺陷的程度和类型有关。常见的临床表现包括：

1.感染：是PCIDs最常见的临床表现，患者易发生反复、严重的感染，病原体包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等。呼吸道感染最为常见，如肺炎、支气管炎等，可表现为发热、咳嗽、喘息等症状。胃肠道感染也较为常见，可导致腹泻、呕吐、营养不良等。此外，皮肤感染、中耳炎、鼻窦炎等也经常发生。

2.自身免疫性疾病：部分PCIDs患者可出现自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮等。这些疾病的发生与免疫系统对自身抗原的识别和攻击异常有关。

3.恶性肿瘤：由于免疫系统的监视和清除功能受损，PCIDs患者发生恶性肿瘤的风险增加，常见的恶性肿瘤包括淋巴瘤、白血病等。

4.其他表现：一些PCIDs患者还可出现生长发育迟缓、特殊面容、肝脾肿大等表现。例如，DiGeorge综合征患者可出现特殊面容，如眼距宽、耳位低、腭裂等，同时伴有胸腺发育不全和甲状旁腺功能减退。

五、诊断

PCIDs的诊断需要综合考虑患者的临床表现、实验室检查和基因检测结果。

1.临床表现评估：详细询问患者的病史，包括感染史、家族史、生长发育情况等。对于反复发生严重感染、伴有自身免疫性疾病或恶性肿瘤的患者，应高度怀疑PCIDs的可能。

2.实验室检查

-血常规和免疫球蛋白测定：检测外周血白细胞计数、淋巴细胞亚群比例和免疫球蛋白水平。PCIDs患者常表现为淋巴细胞减少，尤其是T淋巴细胞和B淋巴细胞减少，免疫球蛋白水平降低。

-T细胞功能检测：可通过淋巴细胞增殖试验、细胞因子分泌检测等方法评估T细胞的功能。PCIDs患者T细胞功能通常明显受损。

-B细胞功能检测：检测血清中特异性抗体的产生能力，如疫苗接种后抗体反应。PCIDs患者B细胞产生抗体的能力减弱。

-NK细胞功能检测：通过检测NK细胞对靶细胞的杀伤活性评估NK细胞功能。部分PCIDs患者NK细胞功能异常。

3.基因检测：基因检测是诊断PCIDs的重要手段，可明确致病基因突变。对于疑似PCIDs的患者，应进行全外显子组测序或针对性的基因panel检测。基因检测结果不仅有助于明确诊断，还可为遗传咨询和治疗方案的制定提供依据。

4.影像学检查：胸部X线、CT等影像学检查可了解肺部感染情况和胸腺发育情况。对于怀疑DiGeorge综合征的患者，还可进行心脏超声检查，了解心脏结构和功能。

六、鉴别诊断

PCIDs需要与其他导致免疫功能低下的疾病进行鉴别，主要包括：

1.继发性免疫缺陷病：如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、