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天然产物分子机制研究——药物靶点预测案例分析

何为药物靶点？药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。

现有的药物靶点超过50%的药物以受体为作用靶点，受体成为最主要和最重要的作用靶点；超过20%的药物以酶为作用靶点，特别是酶抑制剂，在临床应用中具有特殊地位；6%左右的药物以离子通道为作用靶点；3%的药物以核酸为作用靶点；20%药物的作用靶点尚有待进一步研究。

抗肿瘤血管生成靶点的寻找

血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子【1】，在血管的生成过程中扮演着重要的作用，包括内皮细胞增殖、迁移、血小管生成、血管通透性增强等【2】。最重要的是：VEGF是肿瘤血管生成的关键介质【3】，因此，靶向VEGF/VEGFR的抗肿瘤药物研究也曾是热点之一。现有的药物包括诺华帕唑帕尼、拜耳/Onyx索拉菲尼、辉瑞舒尼替尼或罗氏贝伐单抗（PS，贝伐2014年的销售额超过70亿美元）。然而，现有血管生成抑制剂面临着耐药性及毒性的巨大挑战。

VEGF（pdb：3WZE）

化合物AturanosideB韩国的JongSeogAhn等研究员从一种链霉菌（sp.RK88-1441）分离出一个新的糖基化的蒽醌类化合物AturanosideB，其对人脐静脉血管内皮细胞没有毒性，但明显抑制VEGF诱导的血管生成和浸润。同时也观察到化合物AturanosideB可使血管内皮生长因子受体2的磷酸化和血管内皮钙粘蛋白的表达下调【4】。

验证为了验证化合物AturanosideB是否通过靶向VEGF/VEGFR抑制血管生成，小编使用药物靶点预测系统（DTPS）进行预测。操作相当简单，通过内置的结构编辑器ipmDraw在线绘制结构或者直接导入本地分子结构文件即可提交任务。

结果很遗憾，预测结果有两个——雌激素受体α（EstrogenReceptorAlpha，ERα）与雌激素受体β（EstrogenReceptorBeta，ERβ），没有发现化合物AturanosideB与VEGF/VEGFR有直接联系。

猜测近些年来，不少研究表明雌激素受体在VEGF基因转录上扮演着重要的作用。一篇发表于PNAS的研究显示在子宫内膜细胞中，雌激素反应元件ERE负责ER诱导VEGF基因的转录【5】。此外，更多研究证明在乳腺癌细胞中，ER调控VEGF基因的表达【6，7，8】。基于此，我们是否可以推测——化合物AturanosideB通过作用于ER，调控VEGF下调，从而抑制血管生成和浸润？

药物靶点预测系统是如何预测到化合物AturanosideB作用于ER

基于二维相似的方法，化合物AturanosideB与系统中活性小分子库的化合物（70多万个）逐一比较，不到一分钟结果就出来了。最后发现一个与化合物AturanosideB非常相似的化合物LG000504005：

推测化合物AturanosideB与LG000504005确实很像，都具有一个蒽醌骨架及一个糖基。而化合物L2001年已被证明对ERα及ERβ有一定的亲和力。基于相似性原理，我们有理由推测化合物AturanosideB可能作用于ER，进而抑制VEGF的表达，从而使血管生成减少。

结论化合物AturanosideB可能作用于ER。（本文仅是推测，未经实验验证。。。。。。若是你基于本文进行实验验证或者进一步的计算验证，中了头彩，小编只求尾作）

引文[1].Ferrara,N.,CurrTopMicrobiol,1999.237:p.1-30.[2].Hanahan,D.,etal.,Cell,1996.86(3):p.353-64.[3].Carmeliet,P.,Oncology,2005.693:p.4-10.[4].Jang,J.,etal.,JNP,2018.81(9):p.2004-2009.[5].Mueller,M.D.,etal.,PNAS,2000.97(20):p.10972-10977.[6].Buteau-Lozano,H.,etal.,CancerResearch,2002.62(17):p.4977-4984.[7].Kawai,H.,etal.,Oncogene,2002.21(50):p.7730-7739.[8].Stoner,M.,etal.,Oncogene,2004.23(5):p.1052-1063.[9].Matsuda,H.,etal.