抗肿瘤多肽药物治疗.docVIP

抗肿瘤多肽药物治疗

恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。

一、作用于机体免疫系统抑制肿瘤的发展

抗原结合肽通过作用于机体的免疫系统发挥作用，激活体液免疫、细胞免疫，提高免疫细胞的活性和数量，激活自然杀伤细胞，从而增强自身抗肿瘤的能力。运用软件模拟人类白细胞抗原-DRBl的抗原结合肽，化学合成了肾母细胞瘤-1(Wilmstumorprotein-1，WT-1)多肽，可被Ⅱ型限制性T细胞识别，激活人类主要组织相容性复合体Ⅱ型限制性T细胞，杀伤白血病细胞，并可启动T细胞介导的淋巴细胞毒性效应，显示良好提高自身免疫、杀伤肿瘤细胞的能力。

二、作为化疗药物的靶向剂降低化疗药物不良反应

传统的抗肿瘤药物由于缺乏对癌细胞的选择性，往往在化疗同时产生不良反应。如果化疗药物能够聚积到肿瘤组织，其不良反应将大大降低。由于肿瘤血管及其周围组织与正常组织血管的异质性，肿瘤血管会表达一些特殊的标记物，如细胞黏连素、整合素等。针对这些标记物通过体内噬菌体展示技术筛选出的多肽RGD、多肽整合素等早已被证实有靶向于肿瘤血管的作用。

三、直接杀伤肿瘤细胞

多肽通过多种机制作用于肿瘤细胞：①激活细胞经典的凋亡途径；②接作用于肿瘤细胞膜,引起细胞膜电位的变化，增加其渗透性，诱导细胞死亡；③具有跨膜穿透序列，进入肿瘤细胞发挥其细胞毒性，杀伤肿瘤细胞。

某些癌基因和抑癌基因表达异常引起细胞增殖与凋亡异常，导致肿瘤发生。诱导细胞凋亡是许多抗肿瘤药物机制之一。刘岭等[1]研究蜂毒素抑瘤作用的量效关系时，发现在高浓度时，蜂毒素多形成四聚体状态，比单体更有效地与细胞膜结合，形成离子通道，改变膜的通透性，造成细胞膜破裂，从而显示出显著的体外杀伤肿瘤作用。

四、抑制肿瘤新生血管生成

无论原发性肿瘤或继发性肿瘤在生长扩散的过程中都依赖血管生成，肿瘤生长超过l~2mm3时，就必须有新血管生成来提供足够的血液供应，新生血管的形成是一个非常复杂的生物学过程，与恶性肿瘤侵袭、转移及术后的复发密切相关。血管生成是肿瘤浸润生长和转移的必要条件，抑制肿瘤血管形成，切断其生长和转移的命脉，将成为治疗肿瘤的重要途径。

新血管的生成是多种生长因子和细胞外基质共同参与的，如血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体、血小板衍化生长因子、纤维连接蛋白和整合素α5β1。血管生成的重要机制是：1)FN通过其特异的受体α5β1介导信号传导途径来调节内皮细胞生长、分化及迁移等功能；2)血管新生因子VEGF、PDGF的正常表达及它们与其受体的结合，防止新生血管的形成是为了减少肿瘤大小和转移。HM-3是由18个氨基酸组成的多肽，在体内和体外的药效学研究指出，其可以抑制血管内皮细胞的迁移和血管生成，体内抗肿瘤疗效明显。

五、抗肿瘤的免疫调节作用

细胞在癌变的过程中出现具有免疫原性的一些大分子物质，即肿瘤特异性抗原，由于这些抗原长期刺激机体免疫系统，从而出现免疫耐受，使肿瘤细胞逃脱了免疫监视。防御素是内源性防御肽，有助于调节机体的固有免疫和适应性免疫。人类防御素可以增强免疫系统对肿瘤抗原的识别，促进体内促炎性反应细胞因子的分泌和活化，引发机体的免疫应答，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视作用。

由于免疫系统知识的快速发展，目前用免疫途径消除肿瘤细胞成为抗肿瘤探索的主要途径。在研究人端粒酶反转录酶(humantelomerasereversetranscriptase，hTERT)的多重抗原肽在体内引发强烈的抗肿瘤免疫应答中发现，其是对癌症的新型免疫疗法。多重抗原肽在细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxieTlymphocyte，CTL)的表位hTERT和辅助性T细胞表位hTERT结合后，可以改善hTERT多重抗原肽的免疫原性，增强hTERT多重抗原肽的抗肿瘤免疫应答。

六、抑制肿瘤的转移

肿瘤转移一直是肿瘤治疗的障碍，是导致肿瘤患者死亡的主要原因，某些多肽可以通过抑制肿瘤细胞的转移来抑制肿瘤的发展。多肽TMTPl是一种新的抑制肿瘤转移的多肽，是利用细菌肽展示系统筛选的肿瘤归巢肽，是含5个氨基酸的多肽，直接命名为TMTPl。TMTP1多肽能够和多种转移癌细胞结合，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和胃癌细胞。

七、氧化与辐射损伤

过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧