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二氢杨梅素对乙酰氨基酚致肝损伤的多维度保护机制解析

一、引言

1.1研究背景

1.1.1对乙酰氨基酚的广泛应用与肝损伤风险

对乙酰氨基酚（paracetamol，APAP）作为一种经典的非甾体抗炎药，凭借其出色的解热、镇痛功效，在临床治疗以及日常生活中都占据着极为重要的地位。在临床上，它被广泛应用于普通感冒或流感引发的发热症状缓解，同时也是轻、中度疼痛，如头痛、关节痛、偏头痛、肌肉痛、神经痛以及痛经等的常用治疗药物。在日常生活里，人们一旦出现身体不适，对乙酰氨基酚也常常是家中常备药之一，因其购买方便、使用便捷，能快速缓解常见的发热和疼痛问题。

然而，随着对乙酰氨基酚的广泛使用，其引发的肝损伤问题也日益凸显。在正常的治疗剂量范围内，对乙酰氨基酚主要通过肝脏的葡萄糖醛酸化和硫酸化途径进行代谢，生成无毒的水溶性代谢产物，故而对肝脏的影响相对较小。但当使用剂量超过安全范围，或是长期不间断使用时，就会导致药物在体内代谢异常，产生大量有毒性的活性产物N-乙酰-对苯醌亚胺（NAPQI）。NAPQI会迅速耗竭细胞内的谷胱甘肽（GSH），而当GSH被耗尽后，剩余的NAPQI便会与细胞生物大分子发生共价结合，形成NAPQI-蛋白质加合物，进而引发一系列严重后果。这不仅会导致氧化应激反应，使细胞内的氧化还原平衡被打破，还会造成线粒体功能障碍，影响细胞的能量供应，甚至引发细胞核DNA断裂，最终致使肝细胞坏死和肝损伤。有大量临床试验和实验动物研究结果都证实了这一点，过量服用对乙酰氨基酚会显著增加急性肝衰竭的发病风险，给患者的生命健康带来极大威胁。在一些病例中，患者因误服过量对乙酰氨基酚，短时间内就出现了严重的肝功能异常，表现为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平急剧升高，肝细胞大量坏死，肝脏的解毒、合成和储存等正常功能受到严重影响，甚至引发黄疸、腹水、肝性脑病以及凝血功能障碍等急性肝衰竭的典型症状。

鉴于对乙酰氨基酚导致肝损伤的严峻现状，深入探究其肝损伤机制就显得尤为必要。只有清晰地了解其导致肝损伤的具体机制，才能为预防和治疗药物性肝损伤提供坚实的理论依据，进而寻找出更为有效的防治措施，降低对乙酰氨基酚肝损伤的发生率，保障患者的用药安全。

1.1.2二氢杨梅素的研究进展

二氢杨梅素（Dihydromyricetin，DHM）是一种主要从葡萄科蛇葡萄属木质藤本植物以及杨梅等植物中提取出来的黄酮类化合物，分子式为C_{15}H_{12}O_{8}，化学名称为（2R，3R）-3，5，7-三羟基-2-（3，4，5-三羟基苯基）苯并二氢吡喃-4-酮。它的提取方法丰富多样，溶剂提取法是较为常见的一种，通常以热水或有机溶剂如乙醇、乙酸乙酯、正丁醇等作为提取剂。曹敏惠等以藤茶为原料，通过热水浸取、活性炭脱色、重结晶、色谱分析及正交实验，确定最佳提取条件为提取温度100℃，提取时间60min，料液比1：25（g/mL）；王岩等以乙醇为溶剂，采用正交试验设计，得到最佳提取工艺是以80%乙醇为溶剂，乙醇用量为原料量的10倍，加热回流2次，每次60min，提取效率可达8.98%。此外，还有超声技术提取、微波技术提取、超临界CO_{2}萃取法、酶法提取等。超声技术提取利用超声波的作用辅助溶剂提取，能减少有机溶剂的使用，但存在费时、能耗大、过程复杂等缺点；微波浸提法利用微波的电磁辐射快速萃取目标物质，具有反应高效性和强选择性等特点，操作简便，副产物少，产率高及产物易提纯等优点，但设备投资大、能耗大；超临界CO_{2}萃取技术利用超临界流体的特殊性质提取，具有操作方便、能耗低、无污染、无溶剂残留等特点，不过也存在操作压力大、萃取时间长、萃取效率低等问题；酶法提取以酶解原理提取，无污染，提取率有一定增加，但对环境中温度及pH的控制严格，不利于工业化大规模生产。

二氢杨梅素具有丰富多样的生物活性，在抗氧化方面表现卓越。研究表明，纯度为98%的二氢杨梅素能明显抑制大鼠心肌、肝和脑组织匀浆中丙二醛（MDA）的生成，且随着二氢杨梅素浓度的增加，抑制MDA生成的作用愈发显著；含量99%的二氢杨梅素对试验系统中二苯三硝基苯肼（DPPH）自由基的清除率也较高，同时对动物油和植物油均展现出很强的抗氧化作用。在抗炎领域，二氢杨梅素能够调节炎症因子的释放，有效抑制炎症反应，从而帮助缓解炎症相关疾病的症状。在抗癌研究中，发现它可以抑制癌细胞的增殖并诱导其凋亡，尤其在肝癌、胃癌和乳腺癌等多种癌症模型实验中都取得了积极的成果，还能够抑制肿瘤的血管生成，切断癌细胞的营养供应，进一步抑制肿瘤的生长。另外，二氢杨梅素对神经系统也具有保护作用，能够通过减少神经炎症和氧化应激的损害