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胰腺腺鳞癌研究进展2026

根据世界卫生组织的分类，胰腺癌可细分为多种类型，包括占比约90%的胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC）和占比仅为1%～4%的胰腺腺鳞癌（pancreaticadenosquamouscarcinoma,PASC）。PASC是一种特殊的胰腺癌亚型，其特点在于肿瘤中至少包含30%的恶性鳞状细胞癌成分与导管腺癌成分的混合。与PDAC相比，PASC患者的预后往往更为不佳。历史上，PASC曾以腺棘皮瘤、黏液表皮样癌等名称出现过，自1907年Herxheimer首次报道以来，虽有零散个案陆续报道，但对其研究始终不够深入。本文通过系统回顾相关文献，对PASC的组织起源、遗传特点、临床特征、诊断方法、治疗方案及预后情况等进行综述，旨在为后续研究提供有价值的总结和参考，以期推动PASC领域的研究与临床治疗进展。

一、组织起源

胰腺肿瘤中鳞状成分的起源是当前研究的重要领域，原因在于正常胰腺组织中不存在鳞状上皮。针对这一现象，学界主要提出了两种主流理论：第一，鳞状上皮组织转化理论。该理论认为鳞癌成分是从腺癌成分演变而来。在慢性胰腺炎或肿瘤细胞阻塞胰管等致病条件下，胰腺导管上皮细胞受到炎症刺激，进而发生鳞状组织转化，这一过程最终可发展为鳞状细胞癌。研究还发现了腺癌向鳞癌转变的中间过渡区域，并揭示了p63在促进鳞状分化中的关键作用。Boecker等在这些过渡区域观察到早期表达p63的腺癌细胞及同时表达p63和K5/14的基底细胞，并推测这些细胞增殖分化形成了PASC中的鳞状成分。第二，干细胞分化理论。该理论认为鳞癌成分和腺癌成分是由同一干细胞分化产生。Motojima等研究发现鳞癌与腺癌两种成分使CA19?9、ST439和角蛋白均呈阳性。Fang等发现两种成分存在相似的基因组改变，表明两种成分源于相同的祖癌细胞。Lenkiewicz等通过测序发现，PASC中胰腺癌干细胞调节因子RORC呈活跃表达，为该分化理论提供了有力支持。

此外，还存在一种较少被接受的碰撞理论，认为鳞状成分和腺癌成分在胰腺中独立出现并连接融合。尽管目前对于鳞状细胞成分的起源尚缺乏明确的认识，但未来的研究有望揭示其起源及生物学机制，为这一领域提供新见解。

二、遗传特征

1.常见基因突变：研究揭示，PASC中存在一系列与PDAC相似的基因变异，包括CDKN2A、SMAD4缺失，KRAS、TP53突变，MYC扩增等。其中KRAS、TP53、SMAD4的变异最为常见。值得注意的是，PASC的TP53突变频率高于PDAC，且经常与KRAS突变并存，这表明突变的p53信号通路在PASC的发展过程中扮演着重要角色。通过构建基因工程小鼠模型，Yang等发现p53和SMAD4或p53和TGFBR2的缺失，即使在没有KRAS突变的情况下，也能诱发小鼠自发形成胰腺肿瘤，特别是Trp53/Smad4缺失且KRAS为野生型（KRAS?WT）的胰腺肿瘤，展现出了PASC特有的组织学特征，进一步证实了p53和SMAD4在PASC发展中的关键作用。

2.异质性基因突变：相较于PDAC，PASC展现出了独特的基因组图谱。Lenkiewicz等利用全外显子组测序技术发现了PASC特有的异质性基因变异，如SMARCA2、ARID2和ASXL2的纯合子缺失，以及TET1、MSL2和KANSL1等表观遗传调控因子的突变。此外，还观察到TLK2、ASH2L、MPL和FRS2基因的扩增，以及FGFR2（A322G）激活突变和FGFR1?ERLIN2融合突变。这些变异均能激活FGFR/FRS2信号通路，为靶向治疗提供了新的潜在靶点。Ma等对PASC患者的肿瘤组织和癌旁组织进行了全外显子组测序，发现了包括MAP3K1、PDE4DIP和BCR的种系突变，以及TP53、KRAS、HRNR和OBSCN的体细胞突变，并且发现KRAS、OBSCN、HRNR、USP6的突变与PASC的侵袭和转移紧密相关。Liu等对PASC患者进行了无义介导的mRNA衰变（nonsense?mediatedmRNAdecay,NMD）相关基因突变筛查，发现大多数患者都携带UPF1基因的体细胞获得性突变。UPF1编码一种RNA螺旋酶，对NMD这一高度保守的RNA降解途径至关重要。在PASC中，特异性UPF1突变改变了其RNA剪接，干扰了NMD，导致NMD底物的mRNA水平上调。值得注意的是，在非PASC胰腺肿瘤和肺鳞状细胞癌样本中均未检测到UPF1突变，表明UPF1突变可能是PASC的一个独特标志。此外，Zhang等的研究显示，PASC中程序性死亡配体1（programmeddeath?ligand1,PD?L1）表达水平高于PDAC，且PD?L1的高表达与较短