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肿瘤免疫治疗前沿中的细胞焦亡

肿瘤对凋亡的抵抗和免疫抑制的肿瘤微环境是肿瘤治

疗反应差的两个主要因。细胞焦亡是一种不同于细胞凋亡

的溶解性和炎症性程序性细胞死亡途径，最新的证据表明，

肿瘤细胞中的细胞焦亡诱导导致强烈的炎症反应和显著的

肿瘤消退。

作为其抗肿瘤作用的基础，细胞焦亡是由促进孔隙形成

的gasdermin蛋白介导的，该蛋白通过释放促炎细胞因子和

细胞破裂后的免疫性物质促进免疫细胞活化和浸润。然而,

考虑到其炎症性质，异常性的细胞焦亡也可能与肿瘤支持性

微环境的形成有关。因此，深入了解细胞焦亡的分子途径，

理清细胞焦亡与癌症之间复杂的联系，有助于我们充分利用

细胞焦亡，并将其应用于现有的或新的抗癌策略。

细胞焦亡

上世纪90年代,在感染鼠伤寒沙门氏菌(S.typhurium)

和福氏沙门氏菌的巨噬细胞中首次描述了细胞焦亡。虽然最

初被认为是一个凋亡过程，但进一步的研究表明，这种细菌

诱导的细胞死亡严重依赖于caspase-lo焦亡细胞与凋亡细胞

有一些共同特征，如染色质浓缩和DNA断裂，但可通过其

完整的细胞核、孔隙形成、细胞肿胀和渗透溶解来区分。

通常，焦亡细胞破裂是通过结合损伤相关分子模式

(DAMP)或病体相关分子模式(PAMP)后，通过半胱

氨酸蛋白酶介导的成孔GSDM蛋白活化实现的。这些相同的

半胱氨酸蛋白酶也可能直接或间接促进促炎细胞因子的成

熟，这些促炎细胞因子与DAMP一起，在释放时启动或维持

炎症反应。

虽然细胞焦亡在病体分解中起着重要的保护作用，但

它已被认为是几种人类疾病的复杂因素，如心血管疾病、神

经退行性疾病和艾滋病。糖尿病等代谢紊乱也可能通过慢性

炎症和胰岛素干扰性细胞因子的产生而促进细胞焦亡。在癌

症中，细胞焦亡的作用似乎是把双刃剑。一方面，细胞焦亡

可迅速导致肿瘤消退，另一方面，它可促进肿瘤微环境的发

展。因此，癌细胞可能抑制或刺细胞焦亡，以支持其进展，

具体取决于环境。

细胞焦亡的分子机制

尽管已知的细胞焦亡途径的数量在未来可能会增加，但

目前已有两条主要途径和几种替代途径被阐明。在主要途径

中，细胞焦亡是由GSDMD诱导的，涉及炎症性caspase-1

（经典途径）或caspase-/5非（经典途径）。在替代途径中，

最受广泛关注的是GSDME通过caspase-3诱导的细胞焦亡。

经典炎症小体途径

在经典的炎性小体途径中，模式识别受体P（RR）识别

DAMP（例如纤维蛋白原、热休克蛋白、DNA）和/或PAMP

（例如鞭毛蛋白、聚糖、脂多糖）导致被称为炎性小体的相

应胞质信号复合物的活，通常由传感器蛋白、适配器和效

应器半胱氨酸蛋白酶组成。

尽管多种PRR,如NLR和TLR参与了这一过程，但已

知其中只有部分能够直接组装炎症小体并活半胱氨酸蛋

白酶caspase-1o具体而言，该亚群中的PRRs/炎症小体传感

器包括NLR家族的NLRP1、NLRP3、NLRP、AIM2和pyrin。

活后，这些传感器中的大多数与适配蛋白ASC相互作用，

后者通过前半胱氨酸蛋白酶・1的募集和切割活caspase-1o

除了释放和活GSDMD的致死N端结构域(GSDMD-N),

caspase-1还使前IL-1B和前IL-18成熟为IL-1B和IL-18,

它们通过GSDMD-N形成的坏死膜孔释放。

非经典炎症小体途径

与标准炎症小体