基于gp41结构的HIV-1融合抑制剂：设计、合成与筛选的创新探索.docxVIP

基于gp41结构的HIV-1融合抑制剂：设计、合成与筛选的创新探索

一、引言

1.1研究背景与意义

艾滋病，作为一种全球性的公共卫生挑战，自1981年首次被发现以来，给人类社会带来了沉重的负担。据世界卫生组织（WHO）统计数据显示，截至2020年底，全球约有3770万人感染人类免疫缺陷病毒（HIV），仅在当年就有68万人死于艾滋病相关疾病。HIV主要攻击人体免疫系统中的CD4+T淋巴细胞，导致免疫系统逐渐受损，使得感染者易受各种机会性感染和肿瘤的侵袭，严重威胁生命健康。

HIV-1是HIV的主要类型，在全球范围内广泛传播，具有较高的致病性和传染性。其感染过程涉及多个关键步骤，其中病毒与宿主细胞膜的融合是病毒进入细胞并建立感染的关键环节，而这一过程高度依赖于病毒包膜糖蛋白gp41。gp41是一种跨膜糖蛋白，由膜外区、跨膜区和胞质区三部分组成，直接参与病毒与宿主细胞的融合过程。在病毒感染过程中，当HIV-1表面的糖蛋白gp120与宿主细胞表面的CD4受体及辅助受体结合后，会引发gp41的构象变化。此时，gp41的N端融合肽插入宿主细胞膜，随后C端重复序列（C-HR）与N端重复序列（N-HR）相互作用，形成六聚体螺旋束结构，拉近病毒膜与细胞膜的距离，最终实现膜融合。由此可见，gp41在HIV-1感染过程中扮演着不可或缺的角色，是开发抗HIV-1药物的重要靶点。

基于gp41结构设计HIV-1融合抑制剂具有重大的现实意义。目前，临床上用于治疗HIV-1感染的药物主要包括逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等，但这些药物长期使用会产生耐药性问题，且无法完全清除病毒，患者需要终身服药，给患者带来了沉重的经济负担和心理压力。融合抑制剂作为一类新型抗HIV-1药物，通过抑制病毒与宿主细胞膜的融合，阻止病毒进入细胞，从源头上抑制病毒感染，为HIV-1治疗提供了新的策略。以gp41为靶点设计融合抑制剂，能够特异性地干扰病毒融合过程，具有较高的靶向性和有效性，有望克服现有药物的耐药性问题，为HIV-1感染者提供更有效的治疗手段，改善患者的生活质量，减轻社会医疗负担。

1.2国内外研究现状

在国际上，针对HIV-1融合抑制剂的研究开展得较早且深入。美国Trimeris制药公司与罗氏制药公司联合开发的恩夫韦肽（T-20），是第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的HIV-1融合抑制剂。T-20来源于gp41的C-HR区域，通过与gp41的N-HR相互作用，阻止六聚体螺旋束的形成，从而抑制病毒与宿主细胞的融合。然而，T-20在临床应用中存在诸多局限性，如半衰期短（3.5-4.4小时），需要每日两次注射给药，这不仅给患者带来不便，还容易导致患者依从性差；此外，T-20的药费高昂，且长期使用易诱导病毒产生耐药性，限制了其广泛应用。

为克服T-20的缺点，研究人员致力于开发新型的HIV-1融合抑制剂。近年来，基于结构生物学和计算机辅助药物设计技术，针对gp41结构的研究取得了显著进展。通过解析gp41的晶体结构，深入了解其在病毒融合过程中的构象变化，为设计更有效的融合抑制剂提供了结构基础。例如，研究发现gp41口袋区在病毒膜融合中起着关键作用，针对该区域设计的小分子抑制剂能够特异性地结合口袋区，阻断病毒融合。同时，一些新型的多肽类融合抑制剂也不断涌现，如IBP-CP24，通过将能够和人类免疫球蛋白Fc可逆性结合的IBP基序与来源于HIV-1CHR的多肽CP24融合，延长了半衰期，提高了抗HIV-1活性。在动物模型和临床试验中，这些新型融合抑制剂展现出良好的抗病毒效果和安全性，为HIV-1治疗带来了新的希望。

在国内，HIV-1融合抑制剂的研究也受到了广泛关注。前沿生物药业（南京）股份有限公司研制的艾博韦泰（艾可宁）是我国首个自主研发的长效HIV-1融合抑制剂，于2018年获批上市。艾博韦泰以gp41为靶点，通过与gp41的NHR三聚体结合，竞争性地抑制病毒gp41六聚体的形成，从而抑制病毒与宿主细胞的融合。与T-20相比，艾博韦泰具有更长的半衰期，可实现每周一次注射给药，大大提高了患者的依从性；同时，艾博韦泰在临床试验中表现出良好的抗病毒活性和安全性，对多种HIV-1毒株，包括耐药毒株，均具有显著的抑制作用。此外，复旦大学姜世勃和陆路团队报道了一种蛋白类长效HIV融合抑制剂FLT，通过将含有白蛋白结合域拟抗体—FN3与第三代抗HIV多肽候选药物—T1144进行偶联，使其半衰期显著延长，在